两例遗传性异常纤维蛋白原血症的临床和分子发病机制研究

发布时间：2020-09-24 13:47

　　目的:对两例存在纤维蛋白原指标异常患者的临床表现及相关实验室检查等进行分析,在临床诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症(congenital dysfibrinogenemia,CD)后,对患者纤维蛋白原基因FGA、FGB、FGG进行DNA测序寻找基因突变位点,阐明其分子发病机制,进行基因诊断。方法:分析此类异常纤维蛋白原血症患者的临床特征及实验室检查,在排除了遗传性无纤维蛋白原血症及常见的继发性低纤维蛋白原血症的基础上,分别用Clauss法和散射比浊法测定纤维蛋白原活性(fibrinogen activity,Fg:C)及纤维蛋白原抗原(fibrinogen antigen,Fg:Ag)水平。然后对两例先证者纤维蛋白原的FGA、FGB和FGG基因所有外显子和侧翼序列进行基因测序寻找基因突变位点,在基因水平上分析其发病机制。结果:先证者A为青年女性,因孕足月第二胎,欲行剖腹产手术就诊于产科,行凝血常规检查提示:纤维蛋白原为1.99g/L(Clauss法,即Fg:C测定),凝血酶时间(TT)为14.7s,进一步检查提示Fg:Ag为4.11g/L,Fg:Ag/Fg:C2;而凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)以及纤溶指标(D-二聚体、纤维蛋白(原)降解产物)均在正常范围,临床诊断为异常纤维蛋白原血症。既往无明显出血病史,亦无自发流产史。基因测序结果提示先证者A的FGB基因第8号外显子1433位核苷酸发生GA杂合性错义突变,导致Fgβ链的478位精氨酸替代为赖氨酸(Arg478Lys),引起蛋白质合成异常,进而影响纤维蛋白原的功能。先证者B亦为青年女性,因习惯性流产就诊妇科。凝血常规提示:纤维蛋白原为0.52g/L(Clauss法,即Fg:C测定),TT为24.2s,进一步检查提示Fg:Ag为3.55g/L,Fg:Ag/Fg:C2;而PT、APTT以及纤溶指标(D-二聚体、纤维蛋白(原)降解产物)均在正常范围。既往有两次自发流产史,但出血量均不多。基因测序结果提示先证者B的FGA基因第2号外显子104位核苷酸发生GA杂合性错义突变,导致Fgα链的35位精氨酸替代为组氨酸(Arg35His),引起蛋白质合成异常,同样影响纤维蛋白原的功能。结论:先证者A的FGB基因c.1433GA:p.Arg478Lys杂合错义突变以及先证者B的FGA基因c.104GA:p.Arg35His杂合错义突变分别为该两例遗传性异常纤维蛋白原血症的致病机制。
【学位单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R596
【部分图文】：

先证者,图谱,双侧,抗心磷脂抗体

图 1 先证者 B 家系遗传图谱Table1 The family tree of proband B2 临床诊断2.1 先证者 A 无明显出血倾向或血栓事件等临床表现，因欲行剖宫产术于当地医院行术前检查时发现凝血常规异常（Fg、TT 均测不出），肝功能、肾功能、自身抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗 β2 糖蛋白等检测均未见异常，血管超声检测提示双侧股总静脉，双侧乆静脉、双侧胫后静脉、双侧股总动脉，双侧乆动脉，双侧足背动脉结构及血流均未见异常，未见血栓。结合实验室检查结果提示 Clauss 法 Fg:C 明显减低，甚至测不出，而 Fg:Ag 水平轻度升高，且 Fg:Ag/Fg:C>2，故临床诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症。2.2 先证者 B 因习惯性流产而就诊，自身抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝

【参考文献】