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高原低氧对药物转运体MDR1、MRP1和BCRP的影响

发布时间:2020-09-26 20:06
   目的:以药物转运体MDR1、MRP1和BCRP为研究对象,探讨高原低氧特殊环境对药物转运体的影响,初步阐明高原低氧环境中机体对药物的吸收转运机制,并对高原地区临床合理用药提供理论依据。方法:平原(陕西省西安市)SD大鼠随机分成七组,分别为平原对照组(Plain,P,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性中海拔缺氧组(Acute moderate altitude hypoxia,AMH,青海省共和县,平原大鼠急进后生活1天,2 900 m,PaO_2:15.1kPa)、慢性中海拔缺氧组(Chronic moderate altitude hypoxia,CMH,青海省共和县,平原大鼠急进后生活40天,2 900 m,PaO_2:15.1 kPa)、急性高海拔缺氧组(Acute high altitude hypoxia,AHH,青海省果洛州花石峡镇,平原大鼠急进后生活1天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、慢性高海拔缺氧组(Chronic high altitude hypoxia,CHH,青海省果洛州花石峡镇,平原大鼠急进后生活40天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、中海拔慢性缺氧返回西宁组(Chronic middle altitude hypoxia group returned to Xining,CMH-XN,西宁,平原大鼠急进青海省共和县生活40天后回到西宁适应7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)和高海拔慢性缺氧返回西宁组(Chronic high altitude hypoxia group returned to Xining,CHH-XN,西宁,平原大鼠急进青海省果洛州花石峡镇生活40天后回到西宁适应7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)。测定了高原低氧条件下大鼠生理指标ScO_2、HGB、RBC、WBC、BIL、ALB等的变化。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组大鼠MDR1、MRP1和BCRP的蛋白表达变化,采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)法测定各组大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA相对表达的变化。低压氧舱模拟高原低氧环境,研究MDR1、MRP1和BCRP特异性底物肠吸收的变化。平原(陕西省西安市)SD大鼠随机分为四组,分别为对照组(Control,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、阳性对照组(Positive,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性缺氧组(Acute hypoxia group,平原组大鼠在西宁市低压氧舱生活4天,5 000 m,Pa O_2:10.4 kPa)和慢性缺氧组(Chronic hypoxia group,平原组大鼠在西宁市低压氧舱生活28天,5000 m,PaO_2:10.4 kPa)。采用大鼠在体空肠灌流法,分别测定MDR1、MRP1和BCRP的特异性底物在小肠的吸收情况,初步评价高原低氧对肠道药物转运体的影响。结果:与平原对照组相比,AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组ScO_2分别显著降低11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%(P0.05);HGB水平分别显著增加10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%(P0.05);RBC分别显著增加22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%(P0.05);CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组BIL分别显著增加5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%(P0.05),AMH组无显著性变化;其中ALB和WBC均无显著性变化。与平原对照组相比,大鼠MDR1的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低16.3%、27.3%、27.3%、33.1%、39.0%和41.3%(P0.05),MDR1的mRNA表达分别显著降低33.0%、34.0%、48.1%、47.2%、48.1%和52.8%(P0.05);与平原对照组相比,大鼠MRP1的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低19.4%、31.7%、34.0%、50.9%、52.0%和56.0%(P0.05),MRP1的mRNA表达分别显著降低18.9%、23.4%、36.9%、30.6%、27.0%和29.7%(P0.05);与平原对照组相比,大鼠BCRP的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低25.9%、38.6%、37.0%、54.1%、53.1%和66.8%(P0.05),BCRP的mRNA表达分别显著降低14.8%、34.8%、44.3%、40.9%、51.3%和43.5%(P0.05)。与对照组相比,急性缺氧组和慢性缺氧组MDR1底物的渗透系数分别显著增加95.5%和168.7%(P0.05),急性缺氧组和慢性缺氧组MRP1底物的渗透系数分别显著增加160.0%和235.5%(P0.05),急性缺氧组和慢性缺氧组BCRP底物的渗透系数分别显著增加59.3%和128.1%(P0.05),底物的吸收速率常数明显升高,可能是在低氧条件下三个转运体对各自特异性底物的外排减少,肠道吸收增多。结论:高原低氧对药物转运体有一定的影响,药物转运体MDR1、MRP1和BCRP的蛋白和mRNA表达均显著降低,特异性底物的吸收速率常数和渗透系数分别显著升高,可能导致MDR1、MRP1和BCRP的底物外排减少,肠道吸收增多。
【学位单位】:青海大学
【学位级别】:硕士
【学位年份】:2018
【中图分类】:R594.3
【部分图文】:

高原低氧,生理指标,大鼠,平原


102.2 结果大鼠主要生理指标测定结果见表2.1和图2.1,结果显示,与P组相比,ScO2的值在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别下降了11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%;与P组相比,HGB水平在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著上升了10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%;与P组相比,在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组中RBC分别显著增加了22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%;与P组相比,在CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN中BIL分别显著增加了5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%;其中ALB和WBC均无显著性变化。表 2.1 高原低氧对大鼠生理指标的影响Tab.2.1 Effects of hypoxia on parameters in ratsparametersScO2(%)RBC(1012/ L)WBC(109/ L)HGB(g / L)ALB(g / L)BIL(μmol / L)P 97.3 ± 5.62 7.61 ± 0.34 7.66 ± 0.43 160.22 ± 9.65 40.12 ± 3.39 2.33 ± 0.04AMH 86.6 ± 4.33* 9.32 ± 0.54* 7.70 ± 0.52 177.53 ± 7.88* 44.41 ± 5.26 2.38 ± 0.14CMH 88.7 ± 2.12* 9.71 ± 0.54* 8.02 ± 0.23 187.27 ± 11.02* 44.58 ± 2.32 2.45 ± 0.11*AHH 82.8 ± 2.44* 9.83 ± 0.84* 7.95 ± 0.45 185.00 ± 10.24* 39.87 ± 2.54 2.44 ± 0.08*CHH 85.2 ± 1.59* 10.17 ± 0.58* 7.44 ± 0.64 212.42 ± 10.98* 42.55 ± 3.10 2.62 ± 0.10*CMH-XN 90.1 ± 4.88* 9.30 ± 0.32* 7.85 ± 0.42 185.57 ± 6.88* 45.66 ± 2.45 2.48 ± 0.09*CHH-XN 90.2 ± 3.65* 9.56 ± 0.72* 7.65 ± 0.56 193.00 ± 12.65* 41.65 ± 3.33 2.56 ± 0.12*注:*:与平原对照组相比较,P < 0.05. P:平原对照组,AMH:急性中海拔缺氧组

高原低氧,蛋白表达,大鼠,慢性缺氧


17图3.1 高原低氧对大鼠MDR1、MRP1和BCRP蛋白表达的影响结果(ng/g, x ± s, n=10)Fig.3.1 Effects of hypoxia on the protein expression of MDR1, MRP1 and BCRP (ng/g, x± s, n = 10)注:*:与平原对照组相比较,P < 0.05. P:平原对照组,AMH:急性中海拔缺氧组,CMH:慢性中海拔缺氧组,AHH:急性高海拔缺氧组,CHH:慢性高海拔缺氧组,CMH-XN:中度海拔慢性缺氧返回西宁组,CHH-XN:高度海拔慢性缺氧返回西宁组。3.3 讨论制备肝脏微粒体必须充分研磨

高原低氧,大鼠,平原


Tab.4.3 Primer sequences4.2 结果大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表达测定结果见表4.4和图4.1,研究结果表明高原低氧显著降低MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表达。与平原组相比,Gene Oligonucleotide primer sequences (5’-3’)MDR1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGMRP1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGBCRPforward GTTTGGACTCAAGCACAGCAreverse CCCAGAAGCCAGTAAGGTGAβ-actinforwardreverseTCACCAACTGGGACGATATGGTTGGCCTTAGGGTTCAGAG

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本文编号:2827433

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