高原低氧对药物转运体MDR1、MRP1和BCRP的影响

发布时间：2020-09-26 20:06

　　 目的:以药物转运体MDR1、MRP1和BCRP为研究对象,探讨高原低氧特殊环境对药物转运体的影响,初步阐明高原低氧环境中机体对药物的吸收转运机制,并对高原地区临床合理用药提供理论依据。方法:平原(陕西省西安市)SD大鼠随机分成七组,分别为平原对照组(Plain,P,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性中海拔缺氧组(Acute moderate altitude hypoxia,AMH,青海省共和县,平原大鼠急进后生活1天,2 900 m,PaO_2:15.1kPa)、慢性中海拔缺氧组(Chronic moderate altitude hypoxia,CMH,青海省共和县,平原大鼠急进后生活40天,2 900 m,PaO_2:15.1 kPa)、急性高海拔缺氧组(Acute high altitude hypoxia,AHH,青海省果洛州花石峡镇,平原大鼠急进后生活1天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、慢性高海拔缺氧组(Chronic high altitude hypoxia,CHH,青海省果洛州花石峡镇,平原大鼠急进后生活40天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、中海拔慢性缺氧返回西宁组(Chronic middle altitude hypoxia group returned to Xining,CMH-XN,西宁,平原大鼠急进青海省共和县生活40天后回到西宁适应7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)和高海拔慢性缺氧返回西宁组(Chronic high altitude hypoxia group returned to Xining,CHH-XN,西宁,平原大鼠急进青海省果洛州花石峡镇生活40天后回到西宁适应7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)。测定了高原低氧条件下大鼠生理指标ScO_2、HGB、RBC、WBC、BIL、ALB等的变化。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组大鼠MDR1、MRP1和BCRP的蛋白表达变化,采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)法测定各组大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA相对表达的变化。低压氧舱模拟高原低氧环境,研究MDR1、MRP1和BCRP特异性底物肠吸收的变化。平原(陕西省西安市)SD大鼠随机分为四组,分别为对照组(Control,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、阳性对照组(Positive,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性缺氧组(Acute hypoxia group,平原组大鼠在西宁市低压氧舱生活4天,5 000 m,Pa O_2:10.4 kPa)和慢性缺氧组(Chronic hypoxia group,平原组大鼠在西宁市低压氧舱生活28天,5000 m,PaO_2:10.4 kPa)。采用大鼠在体空肠灌流法,分别测定MDR1、MRP1和BCRP的特异性底物在小肠的吸收情况,初步评价高原低氧对肠道药物转运体的影响。结果:与平原对照组相比,AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组ScO_2分别显著降低11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%(P0.05);HGB水平分别显著增加10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%(P0.05);RBC分别显著增加22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%(P0.05);CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组BIL分别显著增加5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%(P0.05),AMH组无显著性变化;其中ALB和WBC均无显著性变化。与平原对照组相比,大鼠MDR1的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低16.3%、27.3%、27.3%、33.1%、39.0%和41.3%(P0.05),MDR1的mRNA表达分别显著降低33.0%、34.0%、48.1%、47.2%、48.1%和52.8%(P0.05);与平原对照组相比,大鼠MRP1的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低19.4%、31.7%、34.0%、50.9%、52.0%和56.0%(P0.05),MRP1的mRNA表达分别显著降低18.9%、23.4%、36.9%、30.6%、27.0%和29.7%(P0.05);与平原对照组相比,大鼠BCRP的蛋白表达在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著降低25.9%、38.6%、37.0%、54.1%、53.1%和66.8%(P0.05),BCRP的mRNA表达分别显著降低14.8%、34.8%、44.3%、40.9%、51.3%和43.5%(P0.05)。与对照组相比,急性缺氧组和慢性缺氧组MDR1底物的渗透系数分别显著增加95.5%和168.7%(P0.05),急性缺氧组和慢性缺氧组MRP1底物的渗透系数分别显著增加160.0%和235.5%(P0.05),急性缺氧组和慢性缺氧组BCRP底物的渗透系数分别显著增加59.3%和128.1%(P0.05),底物的吸收速率常数明显升高,可能是在低氧条件下三个转运体对各自特异性底物的外排减少,肠道吸收增多。结论:高原低氧对药物转运体有一定的影响,药物转运体MDR1、MRP1和BCRP的蛋白和mRNA表达均显著降低,特异性底物的吸收速率常数和渗透系数分别显著升高,可能导致MDR1、MRP1和BCRP的底物外排减少,肠道吸收增多。
【学位单位】：青海大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R594.3
【部分图文】：

102.2 结果大鼠主要生理指标测定结果见表2.1和图2.1，结果显示，与P组相比，ScO2的值在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别下降了11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%；与P组相比，HGB水平在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组分别显著上升了10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%；与P组相比，在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN组中RBC分别显著增加了22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%；与P组相比，在CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN中BIL分别显著增加了5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%；其中ALB和WBC均无显著性变化。表 2.1 高原低氧对大鼠生理指标的影响Tab.2.1 Effects of hypoxia on parameters in ratsparametersScO2(%)RBC(1012/ L)WBC(109/ L)HGB(g / L)ALB(g / L)BIL(μmol / L)P 97.3 ± 5.62 7.61 ± 0.34 7.66 ± 0.43 160.22 ± 9.65 40.12 ± 3.39 2.33 ± 0.04AMH 86.6 ± 4.33* 9.32 ± 0.54* 7.70 ± 0.52 177.53 ± 7.88* 44.41 ± 5.26 2.38 ± 0.14CMH 88.7 ± 2.12* 9.71 ± 0.54* 8.02 ± 0.23 187.27 ± 11.02* 44.58 ± 2.32 2.45 ± 0.11*AHH 82.8 ± 2.44* 9.83 ± 0.84* 7.95 ± 0.45 185.00 ± 10.24* 39.87 ± 2.54 2.44 ± 0.08*CHH 85.2 ± 1.59* 10.17 ± 0.58* 7.44 ± 0.64 212.42 ± 10.98* 42.55 ± 3.10 2.62 ± 0.10*CMH-XN 90.1 ± 4.88* 9.30 ± 0.32* 7.85 ± 0.42 185.57 ± 6.88* 45.66 ± 2.45 2.48 ± 0.09*CHH-XN 90.2 ± 3.65* 9.56 ± 0.72* 7.65 ± 0.56 193.00 ± 12.65* 41.65 ± 3.33 2.56 ± 0.12*注：*：与平原对照组相比较，P < 0.05. P：平原对照组，AMH：急性中海拔缺氧组

17图3.1 高原低氧对大鼠MDR1、MRP1和BCRP蛋白表达的影响结果（ng/g, x ± s, n=10）Fig.3.1 Effects of hypoxia on the protein expression of MDR1, MRP1 and BCRP (ng/g, x± s, n = 10)注：*：与平原对照组相比较，P < 0.05. P：平原对照组，AMH：急性中海拔缺氧组，CMH：慢性中海拔缺氧组，AHH：急性高海拔缺氧组，CHH：慢性高海拔缺氧组，CMH-XN：中度海拔慢性缺氧返回西宁组，CHH-XN：高度海拔慢性缺氧返回西宁组。3.3 讨论制备肝脏微粒体必须充分研磨

Tab.4.3 Primer sequences4.2 结果大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表达测定结果见表4.4和图4.1，研究结果表明高原低氧显著降低MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表达。与平原组相比，Gene Oligonucleotide primer sequences (5’-3’)MDR1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGMRP1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGBCRPforward GTTTGGACTCAAGCACAGCAreverse CCCAGAAGCCAGTAAGGTGAβ-actinforwardreverseTCACCAACTGGGACGATATGGTTGGCCTTAGGGTTCAGAG

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 吴兴裕 ,王小珍;模拟高原低氧对人的认知能力影响的研究[J];高原医学杂志;2002年03期

2 仁青次 ,王小珍;高原低氧地区肺动脉CT测量的研究[J];高原医学杂志;2001年03期

3 谢本维,王端荣;高原低氧环境对肝功能的影响[J];实用肝脏病杂志;1999年04期

4 孟宪发;;人体高原低氧适应概述[J];青海医学院学报;1987年02期

5 张早华;汪慰寒;王立义;云国华;冯素华;陈素英;;高原低氧环境与气虚关系的探讨(Ⅱ)——112例高原反应患者STI检测及中医分析[J];中医杂志;1988年08期

6 张秋梅;;高原低氧对机体整体的影响及适应性分析[J];中外医疗;2018年11期

7 张丽君;李大虎;周延召;黄欣;赵彤;赵永岐;范明;朱玲玲;;一种模拟高原低氧炎症导致脑损伤的小鼠模型建立及评价[J];生理学报;2016年02期

8 刘忠;李文华;;高原低氧适应遗传基因与非适应者的差异[J];中国组织工程研究与临床康复;2011年07期

9 邵珂;单体栋;张方信;;高原低氧致胃肠应激性溃疡的研究进展[J];胃肠病学;2011年01期

10 周付涛;孙学川;;高原低氧适应的遗传学研究进展[J];生物医学工程学杂志;2010年03期

相关会议论文 前10条

1 张翼;;高原低氧适应与健康[A];中国生理学会心血管生理学术研讨会论文集[C];2011年

2 聂鸿靖;张鹏;邓炳楠;李培兵;陈照立;;高原低氧对人体血清生化指标的影响[A];中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会论文汇编[C];2014年

3 罗玉萍;吴圣钰;;高原低氧环境对装甲车辆乘载员工效的影响及对策[A];第六届全国人—机—环境系统工程学术会议论文集[C];2003年

4 李文华;袁东亚;宋土生;范明;刘忠;黄辰;;不同高原低氧暴露时间对大鼠某些低氧相关基因的表达影响[A];细胞—生命的基础——中国细胞生物学学会2013年全国学术大会·武汉论文摘要集[C];2013年

5 尹昭云;马智;洪欣;谢印之;;高原低氧对体重的影响及营养措施[A];中国营养学会特殊营养第五届学术会议论文摘要汇编[C];2002年

6 潘磊;许文兵;;高原低氧环境对睡眠的影响[A];青藏铁路运营十周年学术研讨会卫生系统论文集[C];2016年

7 周其全;王福领;郭鸿斌;尼玛次仁;;高原低氧环境暴露对移居人群肾功能和尿液成分的影响[A];中国病理生理学会第九届全国代表大会及学术会议论文摘要[C];2010年

8 林凯;魏利召;张硕;陈利敏;朱美财;杨琳;张树成;范明;;高原低氧环境对援藏人员精子质量的影响[A];中华医学会第九次全国检验医学学术会议暨中国医院协会临床检验管理专业委员会第六届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编[C];2011年

9 宋继志;洪大蓉;万美玲;张浩;齐纶;林炳夫;许维刚;于奕;;高原低氧导致红细胞形态变化的扫描电镜观察[A];第八次全国电子显微学会议论文摘要集（Ⅰ）[C];1994年

10 马祁生;;高原低氧应激诱导大鼠脑组织神经元凋亡[A];中国病理生理学会第九届全国代表大会及学术会议论文摘要[C];2010年

相关重要报纸文章 前9条

1 记者 李亚光 王大千;高原低氧对脑影响研究获突破[N];人民日报海外版;2015年

2 本报记者 游雪晴;不让高原低氧威胁西部大开发[N];科技日报;2001年

3 记者 严存义 周丹波;高原低氧关注健康[N];甘肃日报;2003年

4 美霞;高原低氧环境也可能有利于人体健康[N];大众科技报;2006年

5 记者　吕雪莉、朱建军;高原低氧环境也可能有利于人体健康？[N];新华每日电讯;2006年

6 记者 李天舒;藏族人群适应高原低氧遗传机制被发现[N];健康报;2010年

7 水小莹;适度休整 “阶梯”登高[N];青海日报;2006年

8 吕雪莉、黄会清、裘立华;三类人慎上高原[N];新华每日电讯;2006年

9 本报记者　 宋学春;青藏客车：舒适安全又环保[N];人民日报;2006年

相关博士学位论文 前6条

1 朱卫中;间歇性高原低氧抗心肌缺血再灌注损伤的线粒体机制研究[D];中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）;2005年

2 张慧;藏族人群高原适应关键基因EPAS1和EGLN1的功能研究[D];西藏大学;2017年

3 李鹏;高原低氧环境对骨髓造血干细胞增殖与定向选择分化的影响及其机制研究[D];第三军医大学;2010年

4 李向阳;高原低氧环境中磺胺甲VA唑的药物动力学研究[D];沈阳药科大学;2010年

5 宋婷婷;系统性炎症促进高原低氧脑水肿的研究[D];浙江大学;2016年

6 高建峰;低氧/低硒对肉鸡肺脏内皮素-1和其受体基因表达的影响[D];华中农业大学;2014年

相关硕士学位论文 前10条

1 靳卫权;高原低氧致大鼠胃黏膜组织细胞Beclin-1、LC3-Ⅱ水平变化的研究[D];青海大学;2018年

2 周雪姣;高原低氧对药物转运体MDR1、MRP1和BCRP的影响[D];青海大学;2018年

3 郭永博;藏族人群中GCH1基因的适应性选择及其对高原低氧适应的贡献[D];甘肃农业大学;2017年

4 马文科;高原低氧环境下神经元自噬与损伤的研究[D];第四军医大学;2017年

5 陈珂;牦牛脑p53适应高原低氧的分子机理[D];兰州大学;2017年

6 黄君毅;高原低氧性心肌肥厚的中医证候分布规律及相关性研究[D];北京中医药大学;2015年

7 樊辉娟;血管紧张素转化酶基因I/D多态性与藏、汉民族高原低氧适应的关系[D];青海大学;2012年

8 武曦;氧化性应激对模拟高原低氧环境兔牙周炎的影响研究[D];第三军医大学;2012年

9 黄付敏;模拟海拔5000米高原低氧环境对雄性大小鼠性功能及行为学的影响[D];北京协和医学院;2011年

10 黄钊;高原低氧低温复合作用对大鼠血管内皮细胞的损伤及其防治作用的研究[D];天津体育学院;2013年

本文编号：2827433