第一部分早发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能研究研究背景目前,糖尿病已成为严重危害全球的健康问题,糖尿病发病率不断上升,2015年世界糖尿病患者人数为4.15亿,2040年将会达到6.42亿,2015年有500万人死于糖尿病。根据2010年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)统计,25-79岁之间人群中,约有7%的人罹患糖尿病,2030年将会上升到8%。在社会经济迅速发展的发展中国家和地区,特别是亚洲,早发2型糖尿病(EOD)已成为日益严重的公共卫生问题。近期,我国一项全国性的调查研究表明,18-39岁人群中,糖尿病及糖尿病前期的发病率高达45%。90%以上的糖尿病人是2型糖尿病(T2DM),2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能降低。以往普遍认为胰岛素抵抗是2型糖尿病主要的病理生理特征,胰岛β细胞不能代偿时,才会发生2型糖尿病。从Butler等报道消瘦和肥胖的2型糖尿病患者均存在胰岛β细胞减少后,大量研究证实在2型糖尿病发病进程中,胰岛β细胞功能受损要早于胰岛素抵抗,由糖耐量受损发展到2型糖尿病的过程中,胰岛β细胞功能受损发挥关键性作用,2型糖尿病是一种以胰岛β细胞功能持续丧失为特征的进行性疾病,但胰岛β细胞功能衰竭的发生机制尚未完全了解。研究证实肥胖的非糖尿病患者,高血脂对胰岛素分泌有抑制作用,表明在2型糖尿病发生之前,营养物质过剩、血脂升高及游离脂肪酸增加,会损害胰岛β细胞分泌胰岛素的功能,诱发2型糖尿病。因此,脂毒性并不局限于2型糖尿病的晚期,可能在早期疾病发生过程中已经发挥重要作用,伴随着胰岛素抵抗,如肥胖,机体通过胰岛β细胞增生、增加胰岛素合成及分泌等代偿机制,胰岛素分泌量通常会增加2到3倍,维持葡萄糖稳态。然而,组织学研究发现肥胖的非糖尿病者胰岛β细胞量仅增加0%-50%,表明每个β细胞胰岛素分泌量增加,即运细胞超负荷,当β细胞不能继续代偿时,血糖升高。高血糖和脂肪酸会影响胰岛β细胞功能,体外试验证实,离体胰岛或胰岛素分泌细胞在高脂肪酸和葡萄糖长时间作用下,胰岛素分泌受到抑制,基因表达受损,通过凋亡引起β细胞死亡。糖尿病合并的代谢异常可引发机体一系列的反应,造成微血管循环障碍、内皮功能损伤和内皮细胞凋亡,这可能是糖尿病视网膜病变、神经病变、肾病等糖尿病慢性并发症的发病基础,并且与非糖尿病人群相比,糖尿病患者发生心血管疾病的危险性增加了 2-4倍。早发T2DM(EOD)患者暴露于高血糖的时间远远长于晚发T2DM(LOD),因而并发症的发生率增加,且病程进展较快,易合并多种代谢紊乱,胰岛β细胞功衰竭较早。胰高血糖素C肽激发试验(GST)是临床上常用的测定胰岛β细胞功能的试验。胰岛β细胞以等分子量的形式分泌C肽和胰岛素。在体内,C肽的半衰期为20-30分钟,而胰岛素仅3-5分钟,且C肽不受外源性胰岛素的影响,因此测定外周血C肽浓度是评估胰岛β细胞功能的较好方法。基于以上研究背景,本课题从早发2 糖尿病着手,对比分析早发T2DM和晚发T2DM的临床特点,应用胰高血糖素C肽激发试验评价胰岛β细胞功能,随访3年,观察胰岛β细胞功能演变及影响因素,为早发2型糖尿病的治疗提供依据。目的研究早发2型糖尿病患者临床特点,应用胰高血糖素C肽激发试验评价EOD组、LOD组胰岛β细胞功能,随访3年,分析两组患者胰岛β细胞功能变化和影响因素,为早发2型糖尿病干预治疗提供依据。方法以2003年至2009年期间,复旦大学附属华山医院内分泌科招募的103例2型糖尿病患者为研究对象,其中EOD患者48例,LOD患者55例,符合1999年WHO诊断2型糖尿病的标准,病程≤5年,均采用饮食控制基础上口服降糖药物治疗。入选时患者进行常规查体,包含身高、体重、腰围、臀围、静息血压,留取患者空腹静脉血用以检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)、甘油三酯(TG)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和胰岛素抗体(IAA)、空腹C肽(CPRO);胰高血糖素C肽激发试验是静脉注射1mg胰高血糖素6分钟时,采血测定C肽(CPR6)。在研究开始时记录WHR、BMI、FPG、TC、LDL-c、HDL-c、TG、CPRO、CPR6的基线数据,每年随访一次,记录上述数据,共随访3年。结果1、EOD组基线收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、CPRO及CPR6水平均低于LOD组,而HbA1c和TG水平高于LOD组(均P0.01)。2、同基线相比,无论是EOD组还是LOD组,CPRO、CPR6和TG水平在第12个月、24个月及36个月均下降。EOD组基线HbA1c、CPRO、CPR6水平分别是10.88±2.32%,1.72±0.76 nmol/L、2.96±1.67 nmol/L,随访三年 HbA1c、CPRO、CPR6 分别下降至 8.39±1.67%,1.45±0.64nmol/L 和 2.44±0.84nmol/L,呈下降趋势(P0.01);LOD组HbA1c、CPRO、CPR6的基线数值分别是9.83±1.46%,2.89±1.19 nmol/l 和 6.66±2.43 nmol/l,三年后 HbA1c、CPRO、CPR6 分别下降至8.29±1.31%,2.16±0.86 nmol/l和5.20±1.56 nmol/l,亦呈现下降趋势(P0.01)。3、CPRO或CPR6的减少程度50%被视为胰岛β细胞功能减退的标准。EOD组14名患者(29.17%)、LOD组6名患者(10.91%)胰岛β细胞功能减退,两组存在显著差异(P0.05)。4、Pearson相关分析显示,随访3年后,EOD组CPRO与腰臀比(WHR)、HbA1c呈正相关(P0.01);LOD组CPRO与BMI呈正相关(P0.05)。结论 基线水平EOD组HbA1c和TG升高,经过3年随访,同LOD患者相比,EOD患者胰岛β细胞功能减退更明显,胰岛β细胞功能下降与HbA1c、WHR正相关,提示EOD治疗过程中,纠正血糖、血脂紊乱,改善胰岛素抵抗,保护胰岛β细胞功能的重要意义。第二部分血管生成素样蛋白4与胰岛素抵抗及冠心病关系的研究研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病,简称冠心病(Coronary artery disease,CAD),是指冠状动脉发生粥样硬化,进而导致冠状动脉管腔狭窄及闭塞,引起冠脉所供应的心肌细胞缺血缺氧甚至坏死进而导致的心脏病。目前,普遍认为动脉粥样硬化是多种复杂因素共同作用的结果。在动脉粥样硬化早期,单核细胞通过损伤的内皮间隙,介导脂质发生氧化修饰,吞噬渗入血管内皮下的脂质,导致细胞内脂质的堆积,进而形成泡沫细胞,是动脉粥样硬化斑块中出现的特征性的病理细胞。CAD发病率日益增高,并且发病年龄趋于低龄化,因此,CAD的防治刻不容缓。血管生成素样蛋白4(Angiopoietin-likeprotein4,ANGPTL4)是近年发现的一种具有多功能的信号蛋白,ANGPTL4是脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase,LPL)的抑制剂,通过对LPL的抑制作用减少脂质的吸收,进而减少泡沫细胞的形成。研究表明,ANGPTL4在糖脂代谢中起重要作用。目的本研究中,我们测定血清ANGPTL4水平,以冠状动脉造影作为诊断冠心病的金标准,以稳态模型评估法的胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)作为评估胰岛素抵抗的指数,研究血清ANGPTL4与胰岛素抵抗、冠心病及冠状动脉病变支数的关系。方法1.选择2014年2月—2014年9月在烟台毓璜顶医院心内科住院并行冠脉造影的336例(男229例,女性107例)非糖尿病患者作为研究对象,平均年龄(60.7±7.6)岁。排除标准如下:1.既往有心肌梗死、冠状动脉介入治疗;2.心脏瓣膜病;3.心功能不全;4.严重的肝肾疾病;5.甲状腺功能减退或亢进;6.恶性肿瘤患者;7.血液系统疾病;8.应用激素类药物或降脂治疗;9.近期手术或创伤史。所有研究对象均签署知情同意书,该研究由烟台毓璜顶医院伦理委员会批准。2.冠状动脉造影均用Judkins方法进行,基于左主干、3条心外膜下冠状动脉及其大分支最大狭窄直径≥50%即可诊断为冠心病。根据病变支数,分为单支病变、双支病变及多支病变。3.测量所有研究对象的身高、体重、腰围、血压等人体学参数,并计算体重指数(BMI),抽取研究对象入院后次日清晨(空腹8h以上)静脉血保存于-80°冰箱中待测定ANGPTL4水平,同时测定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、C反应蛋白(CRP)的水平。计算稳态模型评估法的基础胰岛素抵抗指数。4.应用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(x±SD)表示,计数资料以百分率(%)表示。CAD组及非CAD组的组间比较采用非配对样本的t检验(计数资料)及χ2检验(计数资料)。ANGPTL4与其他代谢参数的关系采用相关分析。多元逐步回归模型分析影响ANGPTL4及胰岛素抵抗的因素,Logistic回归模型分析ANGPTL4与CAD的关系。以P0.05为差异有统计学意义。结果1.血清ANGPTL4水平无性别差异。CAD组FPG、CRP、吸烟频率高于非CAD者(P0.05),而ANGPTL4(29.54±7.67 比 33.17±8.72,P0.001)、HDL-c水平低于非CAD组(P0.05)。此外,单支病变及多支病变的患者血清ANGPTL4水平均低于非CAD者,而单支病变及多支病变者血清ANGPTL4水平无统计学差异。2.简单相关分析显示,ANGPTL4 与 BMI、CRP、FINS、HOMA-IR、LDL-c负相关,与HDL-c正相关。3.以ANGPTL4为应变量进行多元逐步回归分析,校正性别、年龄、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HOMA-IR、CRP、吸烟,ANGPTL4与 CRP、HOMA-IR、BMI 独立相关。4.以有无CAD为应变量进行Logistic回归分析,校正性别、年龄、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HOMA-IR、CRP、吸烟、ANGPTL4。结果显示,ANGPTL4与CAD独立负相关,CRP及性别与CAD独立正相关。结论本研究首次提供了临床证据证实在非糖尿病人群中,胰岛素抵抗是血清ANGPTL4水平的独立危险因素,血清ANGPTL4水平降低与CAD及病变支数密切相关,且这种关系独立于传统的心血管危险因素,提示ANGPTL4降低可能参与了CAD发生及发展的过程。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R587.1
【部分图文】：
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