原发性干燥综合征相关肺部疾病的临床队列和生物标志物研究

发布时间：2020-10-14 03:24

　　 目的:通过建立单中心及多中心原发性干燥综合征相关肺间质病变(pSS-ILD)研究队列,探讨pSS-ILD的基线特征、危险因素、生存情况、预后因素。通过蛋白质组学手段,筛选pSS-ILD和pSS相关肺动脉高压(pSS-PAH)的新型抗体标志物。方法:临床研究方面,回顾性收集北京协和医院和全国27家结缔组织病相关肺间质病变(CTD-ILD)诊治中心确诊的pSS-ILD患者的基线和随访资料。入组标准为满足原发病诊断,胸部高分辨CT(HRCT)证实ILD存在,并完善肺功能评估。首先进行单中心和多中心pSS-ILD队列的横断面疾病基线特征描述。进一步纳入同期入组干燥综合征直报项目(SICCA)数据库无重要脏器受累的pSS患者(pSS-non-ILD)作为对照组进行病例对照研究。通过Logistic回归分析,寻找ILD在pSS患者中的患病危险因素。以全因死亡作为主要临床终点,ILD病情恶化作为次要临床终点,进行预后研究,绘制Kaplan-Meier曲线描述多中心pSS-ILD队列患者生存情况和ILD病情转归情况。通过Cox回归分析寻找预后因素。基础研究方面,通过HuProtTM人类全蛋白质组芯片,对比无肺部受累的pSS患者中血清抗体谱表达水平,初步筛选pSS-ILD和pSS-PAH潜在的的特异性高响应抗体标志物。结果:临床研究部分:单中心pSS-ILD队列研究共纳入59例患者,多中心pSS-ILD队列研究共纳入258例患者。1)基线特征描述:单中心及多中心pSS-ILD队列中女性占比分别为94.9%和88.8%。基线年龄分别为58.3 ±10.2岁和60.1 ±10.6岁。分别有44.1%和46.5%的患者以ILD为pSS的首发表现。最常见的影像学分型均为非特异性间质性肺炎(NSIP),占比分别为50.8%和50.0%。用力肺活量百分比(FVC%)分别为86.7 ±20.2%和77.3 ±18.6%。基线糖皮质激素使用率分别为76.3%和65.5%。基线抗肺纤维化药物使用率分别为5.1%和3.1%。2)危险因素研究:男性(OR 2.451,95%CI 1.153-5.059,p = 0.005)、年龄(OR 1.064,95%CI 1.045-1.084,p＜0.001)、C 反应蛋白(OR 1.017,95%CI 1.005-1.029,p=0.004)和抗 Ro-52 抗体阳性(OR 2.516,95%CI 1.457-4.343,p ＜0.001)为 pSS 患者发生ILD的独立危险因素。3)生存分析:排除生存信息不完整的患者,多中心pSS-ILD队列共237人进入生存分析。共18例患者死亡,占比7.6%。pSS-ILD患者1-,3-,5-年生存率分别为98.1%,93.6%和87.6%。4)死亡预后因素:多中心pSS-ILD队列患者独立死亡预后因素为男性(HR 9.076,95CI 1.514-54.424,p=0.016)、高龄(HR 1.332,95%CI 1.093-1.363,p0.001)和一氧化碳弥散量百分比(DLCO/pred%)500%(HR 9.007,95%CI 1.446-56.098,p = 0.001)。5)ILD 病情恶化情况:排除随访和肺功能评估信息不完整的患者,多中心pSS-ILD队列共32人进入ILD病情恶化预后分析。共7人达到ILD恶化标准,占比21.9%。1-,3-,5-年未恶化率分别为88.4%,64.9%和32.5%。6)ILD恶化危险因素:出现肺爆裂音(HR 13.322,95%CI 2.395-74.122,p = 0.003)。基础研究部分:纳入 pSS-ILD 14 例,pSS-PAH 14例,pSS 12例。初步筛选得到pSS-ILD相对pSS特异性高响应抗体标志物83个,其中优先级51个,次级32个。筛选得到pSS-PAH相对pSS的特异性高响应抗体标志物4个。结论:本研究建立了目前世界范围内最大的pSS-ILD单病种研究队列,获得中国pSS-ILD患者的基线临床特征和患病危险因素,提示应针对具有ILD高危因素的患者(男性、高龄、ESR升高、抗Ro-52抗体阳性)进行ILD相关临床表现、肺功能和影像学的监测与筛查,实现疾病早期诊断,改善患者临床预后。研究进一步获得pSS-ILD患者的1-,3-,5-年生存率和死亡预后因素,提示具有预后不良因素(男性、高龄、DLCO/pred%50%)的患者应早期进行严密的病情观察和强化治疗,以期改善患者预后。完成pSS-ILD和pSS-PAH人类全蛋白质组芯片的初步筛选,候选蛋白可在扩大样本量后开展验证工作。本研究为识别高危pSS-ILD患者、早期诊断、预后评估和新型生物标志物的发现提供了研究证据。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R593.2;R563
【部分图文】：

图２单中心及多中心横断面研宄患者入组流程图??多中心基线队列纳入２５８例患者，女性２２９例，占总例数８８．８％，基线年龄６０．１?±１０．６岁，基线ｐＳＳ病程（自ｐＳＳ确诊至入组时间）为６．４（０．１，３２９．７）月，??基线ＩＬＤ病程（自ＩＬＤ确诊至入组时间）为１．２（０，?１９０）月。共１２０例患者以ＩＬＤ首发表现，占总例数４６．５％。８．３％患者有吸烟史。（表１）??

表２１多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归危险因素分析???ｐｊｆｉ?ＯＲ?９５％ＣＩ?下限?９５％ＣＩ?上限??男性?０．０１９＊?２．４５１?１．１５３?５．０５９??年龄，年?＜０．００１＊?１．０６４?１．０４５?１．０８４??猖獗齿?０．３１０?１．２９０?０．７８９?２．１１０??白细胞减少?０．０５１?０．４５４?０．２０６?１．００１??ＩｇＧ?升高?０．８９５?１．０２９?０．６７６?１．０３１??抗?ＳＳＡ?抗体阳性?０．３６６?０．７７２?０．４２６?１．４０２??抗?ＳＳＢ?抗体阳性?０．０６７?０．６５２?０．４１３?１．０３１??抗?Ｒｏ－５２?抗体阳性?＜０．００１＊?２．５１６?１．４５７?４．３４３??ＣＲＰ?０．００１＊?１．０１６?１．００６?１．０２６???

ｏ．?ａｔ?ｒｉｓｋ?２３７?１７２?１１５?８３?５８?４１??多中心ｐＳＳ－ＩＬＤ患者生存函数Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析结果??ＳＳ－ＩＬＤ研宄队列进行死亡预后因素的单因素Ｃ发病年龄晚，有吸烟史，基线ＥＳＳＤＡＩ＞１０分，的死亡预后因素。在ｐＳＳ相关脏器受累、自
【参考文献】

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1 石宇红;周润华;莫汉有;许佳;;145例原发性干燥综合征肺间质病变的危险因素分析[J];重庆医学;2012年11期

2 安媛;张学武;何菁;栗占国;;原发性干燥综合征发生肺间质病变后的临床特点分析[J];中华风湿病学杂志;2009年02期

本文编号：2840108