补体C3复合物及补体C3酶促糖基化修饰与各类型糖尿病的联系

发布时间：2020-10-23 04:24

　　 研究背景 糖尿病及其并发症是全球关注的重要难题。但是目前对于糖尿病的管理和监测主要依赖血糖相关指标。相同水平血糖的患者依然可能存在不同的结局。补体C3的异常表达与激活是和糖尿病发生、发展最密切的指标之一,且在糖尿病患者中补体C3会在血清中形成特异性复合物。然而目前临床上缺少补体C3糖尿病相关活化的指标。研究目的 1.研究糖尿病相关C3复合物和糖尿病各项指标关系,评价其应用可能;2.建立补体C3酶促糖基化鉴定方法,分析其与糖尿病各项指标关联。研究方法 本文纳入了既往北京协和医院的两项病例对照研究的样本进行研究。1)第一及第二部分:用Native-PAGE分离患者血清中的糖尿病相关C3复合物(T1及T2),用线性回归等统计方式研究其与糖尿病各项指标关系;用ROC曲线分析其用于鉴别各类型糖尿病的关系;用介导分析研究复合物所反映的C3激活在BMI升高所导致的胰岛素抵抗中的作用。2)第三部分:用SDS-PAGE分离补体C3β,用g-C3N4富集补体C3β的糖肽并进行分析。研究结果 1)1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)患者的血糖指标及炎症指标显著高于MODY2及健康对照。MODY2与对照的炎症状态无明显差异。在矫正年龄、性别、BMI后,糖尿病相关C3复合物中的T2含量比例(T2%)显著与胰岛素抵抗、血糖指标负线性相关(p均10-3),而T2%与血糖指标的关系建立在和胰岛素抵抗的相关性上;2)ROC分析提示T2%可很好区分T2D与MODY2或健康人群区(p均≤0.001)。逻辑回归提示:矫正年龄、性别、BMI和HbA1c时,T2%仍对区分T2D和MODY2有统计学意义;3)介导分析显示,矫正年龄、性别后,T2%的下降显著介导了 35%BMI和胰岛素抵抗的关系(p=0.024);4)本实验建立的C3糖基化测定方法可以相对稳定测定峰度较高的11种糖型;5)在矫正年龄、性别时,C3β链上G4,G10和G11的上调与更高的血糖水平、胰岛素抵抗显著相关。结论:我们首次发现由补体C3构成的一种复合物可以很好评估非T1D患者的胰岛素抵抗情况。这种复合物含量的改变在BMI升高所致的胰岛素抵抗中起到了重要作用。本文所阐述的C3糖基化测定方法适合测定C3修饰峰度较高的糖型。C3β链上糖基化修饰的改变在糖尿病中发挥重要作用。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R587.1
【部分图文】：

及正常对照。血脂方面，Ｔ２Ｄ患者ＬＤＬ，?ＨＤＬ，?ＴＣ，?ＴＧ均显著高于其余各组，而??余各组无明显差异。胰岛素抵抗方面，Ｔ２Ｄ胰岛素抵抗较其他严重。??复合物分离方面，该方法可以有效分离Ｔ１和Ｔ２?（图１－１所示），经过对数转化??后，ＬｎＴｌ在Ｔ１Ｄ患者中最高，Ｔ２Ｄ和ＭＯＤＹ２患者间无显著差别，而最低是健康??对照。ＬｎＴ２定量上，Ｔ１Ｄ患者要显著高于其余患者，ＭＯＤＹ２患者和健康对照者最??低且无显著差异。两复合物相对定量上，ＬｎＴ２％在Ｔ２Ｄ患者中最高，其余各糖尿病??类型无显著差异。??１７??

根据表１－１结果，Ｔ２以及Ｔ２％在ＭＯＤＹ２以及健康人群之间无明显差异，但??在Ｔ２Ｄ患者中水平明显降低。因此，用ＲＯＣ曲线分析Ｔ２％在鉴别这几种疾病状态??的能力（图１－２）。Ｔ２％可以很好的将Ｔ２Ｄ患者和健康对照区别开来（ＡＵＣ?＝?０．８９９??±０．０４９，?ｐ?＝?２．９Ｘ?１（Ｔ５）也可以将?Ｔ２Ｄ?和?ＭＯＤＹ２?患者鉴别开来（ＡＵＣ?＝?０．７６５土??０．０７４，?ｐ?＝?０．００１）。考虑Ｔ２％用于鉴别Ｔ２Ｄ与ＭＯＤＹ２时可能受血糖影响，故我们??用逻辑回归（Ｔ２Ｄ定义为１，?ＭＯＤＹ２定义为０）分析Ｔ２％是否有独立鉴别价值。??结果提示矫正年龄、性别、ＢＭＩ、ＨｂＡｌｃ时，Ｔ２％仍有显著鉴别价值（ｐ?＝?－６．７２２土??３．１３６，?ｐ?＝?０．０３２）。??２１??

３．２?ＢＭＩ、血脂指标、胰岛素敏感性以及炎症指标之间的关系??我们用多元线性回归评价ＢＭＩ与血脂相关指标、胰岛素敏感性以及炎症指标??的关系（图２－１）。我们发现在矫正年龄、性别后，ＢＭＩ和ＴＧ、ＬＤＬ、ＨＤＬ显著相??关（ｐ＜０．０５），但与ＴＣ以及血糖指标（ＨｂＡｌｃ，ＧＡ）无明显相关性（ｐ＞０．０５）。??但和炎症指标，即ＬｎＴ２％，ＣＲＰ显著相关。更高的ＢＭＩ会导致Ｔ２复合物比例的下??降（Ｐ?＝?－０．０２７±０．０１０，?ｐ?＝?０．００９），ＣＲＰ?的上升（｜３?＝?０．２１７±０＿０４７，?ｐ?＝?２．３０Ｘ１０＇??５）。胰岛素敏感性方面，ＢＭＩ高的受试者胰岛素敏感性显著下降（Ｐ?＝?－０．０６４±０．０１８，??ｐ?＝?７．１８Ｘ１ＣＴ４）。当去除ＭＯＤＹ２患者时，ＢＭＩ仍与ＣＲＰ、Ｔ２％以及ＣＰＩＳ显著相??关。??ＬｎＴ２％－?※※屯???ＣＲＰ－??ＬｎＣＰＩＳ－?※※※＾＾??ＨＤＬ－?吨??ＬＤＬ－??ＴＣ－??ＴＧ－??ＦＢＧ－?１￣—｜?１??ＨｂＡｌｃ－?Ｉ￣￣￣Ｉ??ＧＡ－?Ｉ?」??ｉ??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??＃?＾?＾?。卜??线性回归系数??图２－ｌ．ＢＭＩ与血脂指标、血糖指标、胰岛素敏感性以及炎性指标的线性相关性。上??图显示了矫正年龄、性别时，ＢＭＩ与血脂指标（ＴＣ，ＴＧ，ＬＤＬ，ＨＤＬ?）、血糖指标（ＨｂＡｌ?ｃ，??ＧＡ）、胰岛素敏感性指标（ＬｎＣＰＩＳ）以及炎症指标（ＣＲＰ、ＬｎＴ２％）的线性回归结??２７??
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本文编号：2852547