低剂量辐射防治糖尿病肾病的机制及最佳照射条件的研究

发布时间：2020-11-08 11:10

　　 背景与目的： 目前全球约有3.87亿糖尿病患者,患病率高达8.3%,而糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)在糖尿病人群中患病率约20%～40%,是引起终末期肾病的首要原因,是1型糖尿病患者的首位死亡原因,在2型糖尿病患者死因中列于心脑血管动脉粥样硬化疾病之后。但当前常用的药物都有潜在的毒副作用,而药物联合治疗和单一药物剂量增加又会升高药物毒副作用的风险,加重肾脏损伤,最终只能采用透析或肾脏移植,故至今尚无有效预防或治疗DKD的方法,因此探索一种新的、无创伤、非药物且毒副作用甚微的能有效防治DKD的治疗方法成为目前的研究热点。大量研究证实低剂量辐射(low-dose radiation, LDR)可以促进机体产生兴奋效应,能诱导适应性反应、抗氧化应激、增强免疫功能、促进细胞修复、抗突变、抗DNA损伤和染色体畸变、促进生长发育、延长寿命、调节神经内分泌系统、治疗癌症等作用。前期研究显示25mGy辐射剂量能明显减轻糖尿病引起的肾功能损害,但该照射条件对机体有轻微毒性,且随着照射时间的延长,LDR对正常组织的毒性增加、而对肾脏的保护作用在8周之后无明显增强,并且其保护作用机制尚不明确。因此我们在前期研究的基础上通过比较不同的照射剂量、不同的照射频率以及不同的照射方式,旨在发现能提高LDR疗效、减少毒副作用的最安全有效的照射条件,同时探讨LDR保护糖尿病肾脏的作用机制以及明确LDR能否在糖尿病发病早期延缓DKD的出现,为防治DKD开辟新的途径。 方法： 将384只雄性C57BL/6J小鼠平均分为2组,一组小鼠给予多次低剂量链脲佐菌素诱导出1型糖尿病,另一组为正常对照组,再进一步将这2组分别分为2个亚组——LDR照射组和假照射组,即正常假照射组、正常照射组、糖尿病假照射组和糖尿病照射组。对正常照射组和糖尿病照射组给予不同的剂量(12.5、25或50mGy)、不同的照射频率(隔日1次、每周1次)、不同的照射方式(全身照射、肾脏局部照射)的照射。通过检测肾功能及观察肾脏组织形态学来比较4周和/或8周后糖尿病小鼠发生DKD的严重程度,并采用Western-blot检测肾脏氧化应激及纤维化等指标以探讨LDR保护糖尿病肾脏的作用机制,同时明确LDR对正常小鼠是否有影响,旨在找到LDR保护糖尿病肾脏的最优化的照射条件。 结果： 与糖尿病假照射组比较,经LDR照射后的糖尿病照射组小鼠在4周和8周检测时点的尿肌酐升高、尿微量白蛋白降低,肾脏4-HNE、3-NT水平降低,肾脏CTGF、Col Ⅳ、FN水平降低,肾脏组织病理改变明显减轻,而血糖于4周时无明显变化,但在8周时明显降低,同时一般状态、毛色光泽度、三多一少症状(多饮、多食、多尿、消瘦)亦明显减轻。在不同剂量(12.5、25或50mGy)的比较中发现12.5mGy隔日1次全身照射8周改善尿微量白蛋白、肾脏4-HNE、3-NT、CTGF、Col Ⅳ和FN,以及抑制肾脏形态损害的效果更好,但仍有轻微毒性；比较不同照射频率(隔日1次、每周1次)后发现25mGy每周1次全身照射与12.5mGy隔日1次全身照射的效果相似,较其他照射条件能更好的改善肾脏功能和形态损害、氧化应激损害和纤维化改变,且前者无明显毒副作用；进一步比较肾脏局部照射和全身照射这两种照射方式后,发现二者对抑制糖尿病引起的肾脏功能和形态损害的作用相近,但肾脏局部照射比全身照射能更有效的降低肾脏氧化应激损害、抑制肾脏纤维化。 结论： 1.LDR可显著减轻糖尿病小鼠发生DKD的程度。 2.LDR有益效应的发挥受照射剂量、照射频率以及照射方式的影响。从有效、安全、方便以及伦理等方面的综合比较,25mGy每周1次肾脏部位照射8周是LDR防治DKD的最佳照射条件。 3.LDR对DKD的保护效应存在一个剂量阈值,从12.5mGy至50mGy呈剂量依赖性,6.25mGy及以下无明显保护效应。 4.LDR对DKD的保护效应受累积剂量的影响,即随着照射时间的延长,累积剂量的进一步增加,LDR的毒副作用会出现或升高,并且单次剂量越高,毒副作用出现越早、越重。 5.LDR照射4周停止后,仍存在持续性保护效应(≥4周) 6.LDR通过抗氧化应激对DKD进行有效的防治。 7.在4周时LDR对糖尿病小鼠的血糖无明显影响,但在8周时使血糖明显下降,提示LDR对血糖的调节作用要相对长时间才显示出来。 综上,LDR能有效防治DKD,是一种无创的、能避免药物中间代谢产物在体内蓄积的新方法,具有极高的临床应用前景。本研究将为进一步基础和临床研究提供新的思路和实验基础。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R587.2
【部分图文】：

图1.1 2014年11月14日IDF发布的全球糖尿病地图Fig.Ll The IDF Diabetes Atlas: Number of people with diabetesby IDF Region, 2014

图1.1 2014年11月14日IDF发布的全球糖尿病地图Fig.Ll The IDF Diabetes Atlas: Number of people with diabetesby IDF Region, 2014

图1.3终末期肾病的常见原因Fig. 1.3 Primary diagnosis for patients who start dialysis1.1.2糖尿病肾病的发病机制及病理生理
【参考文献】

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本文编号：2874704