脂肪酸结合蛋白4及其抑制剂的作用和机制研究
发布时间：2020-12-08 17:23
2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的发生发展与脂质代谢异常及外周组织非感染性低度炎症密切相关。脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4,FABP4）被证实在脂质代谢过程和炎症反应中发挥重要作用,通过可逆性结合脂肪酸及其它疏水性配体影响其在细胞内定位,以及通过蛋白间直接相互作用形成脂肪酸信号的传感器,成为调节胰岛素敏感性以及联系炎症与脂质代谢的关键因子。FABP4也可分泌入血,临床和流行病学研究表明,血清FABP4浓度与肥胖相关疾病如T2DM及心血管疾病等均有密切关联,是血清中的重要生物标记物。诸多研究发现FABP4敲除或抑制可以给基因缺陷或高脂饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠带来一系列的代谢改善作用,使FABP4成为具有极大潜力的预防和治疗T2DM等的药物靶标。目前已有上百个FABP4抑制剂被报道,靶向肥胖、高脂血症、T2DM、动脉粥样硬化等,但尚未有进入临床阶段的药物。鉴于FABP4在机体代谢过程中发挥的重要作用,开发安全有效的FABP4抑制剂已成为近年来的研究热点。利用实验室稳定的FABP4体外活性及选择性筛选平台,我...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：174 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
T2DM与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能障碍Figure1.1T2DMwithinsulinresistanceandβcelldysfunction
图 1.2 脂肪组织炎症与全身代谢之间的关系[30]Figure 1.2 Relationship between adipose tissue inflammation and systemicmetabolism[30]T2DM 与自噬噬是真核细胞特有的复杂和高度调控的过程，通过囊泡包被自身受损细溶酶体融合形成自噬溶酶体降解内容物，实现对胞内物质合成、降解的以维持内环境稳态[31, 32]。哺乳动物细胞中的自噬主要有三种类型：微自roautophagy ）、 巨 自 噬 （ macroautophagy ） 和 分 子 伴 侣 介 导 的 自erone-mediated autophagy，CMA）。虽然其有不同的形态，但最终目的胞内容物运送到溶酶体进行降解和回收，研究最多也最常见的是巨自噬起始和囊泡成核、囊泡延伸、融合和降解等过程[32, 33]。自噬是细胞器个重要调控因子，其功能失调可能导致一系列代谢紊乱，包括肥胖、胰、糖尿病和动脉粥样硬化等[34-38]。
周胰岛素抵抗也可降低肝脏自噬水平，同时，肝脏自噬缺陷还可促进肝脏脂性和肝胰岛素抵抗的发生，肝脏中脂质沉积会反过来损伤肝脏自噬，导致胰抵抗及其它器官异常（图 1.3）[44]。由此可见，肝脏自噬在肝胰岛素抵抗及聚集中发挥重要调控作用。近年来研究发现，自噬还可参与调控脂肪细胞脂谢过程，体内外抑制脂肪细胞自噬导致分化受阻[45]。自噬促进脂肪组织中的积累，却分解了肝脏中储存的脂肪，在体内两个主要的脂质储存器官中，自似存在着相反的功能，但却是相辅相成的。一个完整的自噬系统可以通过防脏脂质滞留和促进脂肪组织中脂质更安全的储存，来防止肝脏等非脂肪组织异位聚集[45, 46]。以上研究结果表明自噬在胰岛 β 细胞胰岛素分泌，肝脏脂质代谢及胰岛素抵脂肪细胞分化中均发挥着重要调控作用。自噬反应对机体代谢内稳态的精细也为自噬小分子调节剂用于干预肥胖和 T2DM 提供了可能[43]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J]. Gábor Firneisz. World Journal of Gastroenterology. 2014(27)
本文编号：2905407
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：174 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
T2DM与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能障碍Figure1.1T2DMwithinsulinresistanceandβcelldysfunction
图 1.2 脂肪组织炎症与全身代谢之间的关系[30]Figure 1.2 Relationship between adipose tissue inflammation and systemicmetabolism[30]T2DM 与自噬噬是真核细胞特有的复杂和高度调控的过程，通过囊泡包被自身受损细溶酶体融合形成自噬溶酶体降解内容物，实现对胞内物质合成、降解的以维持内环境稳态[31, 32]。哺乳动物细胞中的自噬主要有三种类型：微自roautophagy ）、 巨 自 噬 （ macroautophagy ） 和 分 子 伴 侣 介 导 的 自erone-mediated autophagy，CMA）。虽然其有不同的形态，但最终目的胞内容物运送到溶酶体进行降解和回收，研究最多也最常见的是巨自噬起始和囊泡成核、囊泡延伸、融合和降解等过程[32, 33]。自噬是细胞器个重要调控因子，其功能失调可能导致一系列代谢紊乱，包括肥胖、胰、糖尿病和动脉粥样硬化等[34-38]。
周胰岛素抵抗也可降低肝脏自噬水平，同时，肝脏自噬缺陷还可促进肝脏脂性和肝胰岛素抵抗的发生，肝脏中脂质沉积会反过来损伤肝脏自噬，导致胰抵抗及其它器官异常（图 1.3）[44]。由此可见，肝脏自噬在肝胰岛素抵抗及聚集中发挥重要调控作用。近年来研究发现，自噬还可参与调控脂肪细胞脂谢过程，体内外抑制脂肪细胞自噬导致分化受阻[45]。自噬促进脂肪组织中的积累，却分解了肝脏中储存的脂肪，在体内两个主要的脂质储存器官中，自似存在着相反的功能，但却是相辅相成的。一个完整的自噬系统可以通过防脏脂质滞留和促进脂肪组织中脂质更安全的储存，来防止肝脏等非脂肪组织异位聚集[45, 46]。以上研究结果表明自噬在胰岛 β 细胞胰岛素分泌，肝脏脂质代谢及胰岛素抵脂肪细胞分化中均发挥着重要调控作用。自噬反应对机体代谢内稳态的精细也为自噬小分子调节剂用于干预肥胖和 T2DM 提供了可能[43]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J]. Gábor Firneisz. World Journal of Gastroenterology. 2014(27)
本文编号：2905407
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