从代谢组学分析糖尿病性骨质疏松病机与中药干预机理

发布时间：2017-04-07 21:06

  本文关键词：从代谢组学分析糖尿病性骨质疏松病机与中药干预机理，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景： 糖尿病骨质疏松是由于糖尿病引起患者骨代谢流失,为继发性骨质疏松的一种。随着糖尿病及糖代谢异常患者每年的增加,社会老龄化严重,糖尿病病程增加,糖尿病人群中发现骨代谢异常越来越多,其已成为骨折的重要病因,同时因其临床症状表现少,患者及医生容易忽略,临床漏诊率大,目前诊断主要依靠骨密度,但其敏感性低,病人往往已经发生骨折,才发现及重视本病,具有高度致残致死率的风险,故早期筛查有着重要意义。 目前各研究报道糖尿病骨质疏松的病理发生机制的结果不一致。代谢组学(metabonomics)是在上世纪90年代末期兴起,到现在逐渐发展成为一门成熟的学科。其研究机体被干预后(如环境的干预和基因的干预后)内源性代谢物质种类、数量及其变化规律的科学。若能运用代谢组学的技术,发现糖尿病骨质疏松内源性代谢物质变异规律,将有助于理解疾病的发生机制,从而能有效地诊断、治疗及早期预防本病。 本病归属于中医学的“消渴骨痹”、“消渴骨痿”范畴。古籍中无针对此病的专门论著及论述,现代中医家多以气阴两虚、燥热伤阴、阴阳两虚为辩证要点,以肝脾肾三脏为关键,夹有脉络不通,瘀血内阻,中医药治疗糖尿病骨质疏松有着显著的疗效,但具体治疗靶点没有明确。因为中药复方是由多种中药组成,从整体上发挥作用,单一作用途径往往比较弱,具有多靶点作用特点,所以采用传统的研究方法难以发现中医药治疗作用的靶点。运用代谢组学能直接反映药物干预下生物内环境的变化过程,有利于发现作用靶点,指导临床。 目的： 本研究以中医整体观及辩证论治理论为导向,基于核磁共振(1H-NMR)的代谢组学方法,并与血浆生化分析、骨密度相结合,查阅相关系统生物学理论,研究糖尿病骨质疏松症的发病机理和药物干预及治疗,试图寻找中医药作用靶点。 方法： 收集来自于广东省中医院糖尿病慢病门诊2011年10月至2013年6月的门诊和病房患者(糖尿病性骨代谢异常组)、正常对照志愿者(正常对照组)各18人。糖尿病性骨代谢异常组经中药治疗3个月后(治疗组),再次取血样本进行分析,共回收15例。各研究组血浆和血清样品采集与预处理,采集和统计分析血浆核磁共振(1H-NMR)的数据。应用生物计量学方法和统计学分析,发现目标代谢物群(一组对主成分贡献较大的代谢物)。筛选目标代谢物群,运用常用的代谢通路数据库,通过这些代谢通路,查找生物标记物在代谢途径中的位置,推测发病机制及中药作用的靶点。结合既往糖尿病骨质疏松症研究的基因组学、蛋白组学等结果,整合代谢组学的研究结果,从分子机理上解释糖尿病合并骨质代谢异常症的发病机制以及中药治疗机理。 结果： 我们发现三组之间代谢产物存在显著差异：糖尿病性骨代谢异常组与正常对照组相比血液中的O-乙酰糖蛋白,脯氨酸,1-甲基组氨酸,肌酸,三羧酸循环产物(α-酮戊二酸,柠檬酸)的水平下降,而支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸),葡萄糖,肌醇,胆碱,丙氨酸,谷氨酸,天冬氨酸,甘氨酸及瓜氨酸的水平则上升。经治疗半年后成为治疗组,治疗组与糖尿病骨质疏松组相比血液中的瓜氨酸、缬氨酸、甜菜碱、胆碱、脯氨酸、谷氨酰胺、O-乙酰糖蛋白、N-乙酰糖蛋白、丙酮酸、1.甲基组氨酸、三羧酸循环产物(α-酮戊二酸,柠檬酸)的水平上升,而支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸)、葡萄糖、酪氨酸、丙氨酸的水平则下降。 结论： 糖尿病骨质疏松的发病机制可能与高血糖毒性、能量代谢异常、氨基酸代谢异常有关(其中包括：O-乙酰糖蛋白、N-乙酰糖蛋白等糖基化代谢紊乱；脯氨酸含量减少影响患者骨合成原料的障碍；支链氨基酸、丙氨酸含量升高,1-甲基组氨酸及肌酸含量下降影响肌肉分解增加,肌力下降,也导致骨量减少；血清谷氨酸含量升高影响骨钙素合成导致骨代谢异常；血清酪氨酸含量升高影响BMCs影响着骨代谢过程。)。中药作用靶点是：控制血糖水平,改善细胞能量代谢；提高谷氨酰胺水平,改善肌肉间能量代谢,促进软骨细胞合成胶原,影响磷酸盐代谢；纠正O-乙酰糖蛋白、N-乙酰糖蛋白糖基化紊乱；降低支链氨基酸、丙氨酸、1.甲基组氨酸等水平,改善维持骨骼稳定性的肌肉代谢；降低酪氨酸水平,改善酪氨酸的磷酸化,提高骨钙素水平；提高瓜氨酸水平,改善骨组织的微循环；提高血清甜菜碱与胆碱水平,降低半胱氨酸水平,降低骨质疏松的发生。
【关键词】：糖尿病骨质疏松症 代谢组学 中医
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R587.1;R580
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• 目录8-10
• 引言10-12
• 第一章 文献研究12-17
• 一、西医发病机理12-13
• (一) 胰岛素绝对缺乏或胰岛素抵抗12
• (二) 高血糖是危险因子12-13
• (三) 甲状旁腺素异常及钙磷镁代谢障碍13
• (四) 血管病变、血粘度增高13
• (五) 骨钙素的影响13
• 二、中医病因病机13-14
• (一) 肾虚与骨质疏松13
• (二) 脾虚痰瘀与骨质疏松13-14
• (三) 血瘀与骨质疏松14
• 三、医学代谢组学14-16
• (一) 概述14
• (二) 代谢组学的数据处理方法14-15
• (三) 医学代谢组学的运用15-16
• 四、展望16-17
• (一) 代谢组学用于DOP的诊断16
• (二) 代谢组学用于DOP的中医治疗16-17
• 第二章 临床研究17-37
• 一、研究对象17-18
• (一) 病例来源及分组17
• (二) 诊断标准17
• (三) 纳入标准17
• (四) 排除标准17
• (五) 病例分组17-18
• 二、研究方法18-20
• (一) 研究流程18-19
• (二) 中药治疗19
• (三) 血浆核磁共振(~1H-NMR)的代谢组学分析19
• (四) 统计方法19-20
• 三、结果与分析20-37
• (一) 实验结果20-31
• (二) 讨论31-37
• 结论和展望37-39
• 参考文献39-43
• 附录43-46
• 致谢46

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

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本文编号：291311