新型趋骨性低氧模拟化合物的研制及防治骨质疏松的作用

发布时间：2021-01-04 18:32

　　目前针对骨质疏松的药物治疗,趋于向阐明成骨细胞分化与骨形成的调控机理发展,而激活低氧/HIF-1α通路可促进骨形成的作用,正在引导药用低氧模拟化合物的研发及骨科相关病损的防治。去铁胺（DFO）作为铁离子络合剂,可通过降低骨组织中铁的含量、诱导组织细胞表达HIF-1α刺激成骨细胞活性和改善骨组织血供,发挥防治骨质疏松的作用。然而,许多与DFO有关的系统性毒性已在文献中报道。为达到靶向性增加DFO在骨组织中的浓度,减少药物系统性不良作用,以实现DFO骨作用效果的最优化目的,设计并合成趋骨性低氧模拟化合物（SF-DF0）。目的:以SF-DFO为研究对象,体外评估SF-DFO促低氧/HIF-1α通路的能力,体内评价其治疗骨质疏松作用,并尝试探讨其作用机制。方法:1)通过专利技术和路线探究,设计并合成新型趋骨性低氧模拟化合物,通过细胞培养、CCK-8检测、Real-time PCR检测和荧光素酶报告基因检测,在体外评价SF-DFO安全性和促进低氧/HIF-1α通路作用。2)应用单次尾静脉注射SF-DFO在小鼠体内四个时间点的试验,评估SF-DFO体内分布;以去势骨质疏松症小鼠模型为研究对象,腹腔... 

【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：106 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

化合物6的质谱图

上海交通大学博士学位论文向氢化釜内加入化合物 3（0.30g），Pd/C（规格 20%，0.05g），DMF（20ml），加压力至 11 公斤，50℃反应 6h，过滤，浓缩 DMF 至一定体积，加入乙醇，析出白色固体，过滤，甲叔醚洗，30℃真空干燥 6h，得白色固体 0.24g，经质谱确定为目标产物峰 775.7[M]。

图 11. 不同浓度（μM）DFO 和 SF-DF0 处理原代成骨细胞，PCR 检测显示 SF-DFO 诱导 VEGF 和 H1 的表达能力与 DFO 相似. 误差表示标准差。n.s.两组无统计学差异。Fig.11. The effect of different doses of DFO and SF-DFO (μM) promoting VEGF (A) and HO-1 (expression in mice primary osteoblasts. n.s. means no statistical difference. Error bars, SD.1.3.5 SF-DF0 体外诱导血管形成我们进一步探究 SF-DFO 体外是否可以诱导血管形成。我们采取人脐静脉内皮细胞悬液分加入 DFO 和 SF-DFO，用鬼笔环肽和 DAPI 染细胞骨架和细胞核，荧光显微镜下观察，见图 12A采用 Image J 软件分析总管型长度、结点数目、网状管型面积和网状管型数目，见图 12B。实结果显示，SF-DFO 和 DFO 体外诱导血管形成的能力相似，无显著性差异（图 12C）。


本文编号：2957221