IgD对类风湿关节炎患者T细胞IgDR-Lck信号活化B细胞功能的影响及IgD-Fc-Ig融合蛋白的作用
发布时间：2021-02-21 22:17
引言:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、以炎性滑膜炎为主要表现的系统性疾病,其病因至今尚未真正明确。目前,临床上用于治疗RA的药物大致分为三类即改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs）、甾体抗炎药（steroidal anti-inflammatory drugs,SAIDs）和非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,这些药物在一定程度上可以对RA的病情有所缓解,然而长期使用后会导致胃肠道反应、肝肾损害等不良反应的发生。近些年随着人们对炎症免疫通路的深入研究,一些用于治疗RA的新型药物如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制剂、T细胞抑制剂、细胞因子单抗等被陆续投入使用,这些新型药物可以靶向性得治疗RA,在一定程度上减少不良反应的发生,但长期使用也可引起如神经系统毒性等较严重的不良反应。1965年,免疫球蛋白D（Immunoglobulin D,IgD）被首次发现,IgD单体...
【文章来源】：安徽医科大学安徽省
【文章页数】：90 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
RA患者的血浆IgD水平与DAS28评分的相关性
安徽医科大学硕士学位论文44B图16.IgD-Fc-Ig对IgD诱导的RA患者CD19+B细胞上CD86蛋白表达的影响Fig16.TheeffectofIgD-Fc-IgfusionproteinonIgDinducedCD19+BcellsontheexpressionofCD86+inRApatients(n=3)*P<0.05vs.T-Bcells;#P<0.05vs.IgD(10μg/ml)4.5正常小鼠和CIA小鼠的血浆IgD水平建立小鼠胶原诱导性关节炎模型(CIA)，造模40天后到达高峰期，采用颈椎脱臼法处死小鼠后，眼球取血收集血浆后，ELISA法检测小鼠血浆IgD的表达。结果(图17)显示，与正常小鼠比较，CIA小鼠血浆IgD水平明显升高(50.19mg/L±15.58vs.25.58mg/L±7.31,P<0.001)。NormalCIA020406080TheconcentrationofIgD(mg/L)P<0.001图17.正常小鼠和CIA小鼠的血浆IgD水平(正常小鼠和CIA小鼠各10只)Fig17.TheexpressionofplasmaIgDlevelsinnormalmiceandCIAmice(normalandCIAmicebothn=10)4.6IgD-Fc-Ig对小鼠脾脏组织中CD40、CD40L和IgD蛋白表达的影响体内实验观察IgD-Fc-Ig整体给药对CIA小鼠脾脏中CD40、CD40L和IgD
安徽医科大学硕士学位论文54进一步通过T、B细胞共培养的结果发现，IgD刺激的CD4+T细胞与CD19+B细胞共培养后，IgD-Fc-Ig可下调CD4+T细胞上清中细胞因子IL-17的水平；抑制CD19+B细胞上CD86蛋白的表达；还可抑制IgD上调T、B细胞上CD40L和CD40蛋白的表达。以上实验结果符合实验设想，提示IgD-Fc-Ig的作用机制与阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路，抑制T、B细胞的活化有关。本文首次明确了IgD-Fc-Ig对人和小鼠中T-B细胞作用的影响，揭示了阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路调控T、B细胞的活化是IgD-Fc-Ig治疗RA的重要机制。IgD可通过T细胞上IgDR-Lck信号的直接作用以及下游信号通路ZAP70-PI3K影响T细胞的活化，上调CD4+T细胞上CD40L蛋白的表达，诱导T细胞的活化；IgD活化的T细胞与B细胞作用后，T细胞上过表达的CD40L蛋白通过与CD40蛋白作用，上调CD19+B细胞上CD40蛋白的表达，诱导B细胞的活化；IgD-Fc-Ig可竞争性地阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路，抑制T、B细胞的异常增殖与活化，缓解RA的病情。IgD-Fc-Ig有潜力成为通过阻断IgD-IgDR-Lck信号通路治疗IgD高水平RA的创新药物。图24.IgD-Fc-Ig作用机制示意图Fig24.ThehypotheticalschematicdiagramofIgD-Fc-Igmechanism
【参考文献】：
期刊论文
[1]IgD对人外周血Th1/Th2、Th17/Treg亚群及核转录因子的影响[J]. 董小洁,吴育晶,张静,陈文生,黄琼,魏伟. 中国临床药理学与治疗学. 2018(05)
[2]流式细胞术检测IgD与IgD受体结合实验方法的建立[J]. 陈恒石,吴育晶,黄琼,陈文生,董进,魏伟. 安徽医科大学学报. 2016(08)
本文编号：3045004
【文章来源】：安徽医科大学安徽省
【文章页数】：90 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
RA患者的血浆IgD水平与DAS28评分的相关性
安徽医科大学硕士学位论文44B图16.IgD-Fc-Ig对IgD诱导的RA患者CD19+B细胞上CD86蛋白表达的影响Fig16.TheeffectofIgD-Fc-IgfusionproteinonIgDinducedCD19+BcellsontheexpressionofCD86+inRApatients(n=3)*P<0.05vs.T-Bcells;#P<0.05vs.IgD(10μg/ml)4.5正常小鼠和CIA小鼠的血浆IgD水平建立小鼠胶原诱导性关节炎模型(CIA)，造模40天后到达高峰期，采用颈椎脱臼法处死小鼠后，眼球取血收集血浆后，ELISA法检测小鼠血浆IgD的表达。结果(图17)显示，与正常小鼠比较，CIA小鼠血浆IgD水平明显升高(50.19mg/L±15.58vs.25.58mg/L±7.31,P<0.001)。NormalCIA020406080TheconcentrationofIgD(mg/L)P<0.001图17.正常小鼠和CIA小鼠的血浆IgD水平(正常小鼠和CIA小鼠各10只)Fig17.TheexpressionofplasmaIgDlevelsinnormalmiceandCIAmice(normalandCIAmicebothn=10)4.6IgD-Fc-Ig对小鼠脾脏组织中CD40、CD40L和IgD蛋白表达的影响体内实验观察IgD-Fc-Ig整体给药对CIA小鼠脾脏中CD40、CD40L和IgD
安徽医科大学硕士学位论文54进一步通过T、B细胞共培养的结果发现，IgD刺激的CD4+T细胞与CD19+B细胞共培养后，IgD-Fc-Ig可下调CD4+T细胞上清中细胞因子IL-17的水平；抑制CD19+B细胞上CD86蛋白的表达；还可抑制IgD上调T、B细胞上CD40L和CD40蛋白的表达。以上实验结果符合实验设想，提示IgD-Fc-Ig的作用机制与阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路，抑制T、B细胞的活化有关。本文首次明确了IgD-Fc-Ig对人和小鼠中T-B细胞作用的影响，揭示了阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路调控T、B细胞的活化是IgD-Fc-Ig治疗RA的重要机制。IgD可通过T细胞上IgDR-Lck信号的直接作用以及下游信号通路ZAP70-PI3K影响T细胞的活化，上调CD4+T细胞上CD40L蛋白的表达，诱导T细胞的活化；IgD活化的T细胞与B细胞作用后，T细胞上过表达的CD40L蛋白通过与CD40蛋白作用，上调CD19+B细胞上CD40蛋白的表达，诱导B细胞的活化；IgD-Fc-Ig可竞争性地阻断IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信号通路，抑制T、B细胞的异常增殖与活化，缓解RA的病情。IgD-Fc-Ig有潜力成为通过阻断IgD-IgDR-Lck信号通路治疗IgD高水平RA的创新药物。图24.IgD-Fc-Ig作用机制示意图Fig24.ThehypotheticalschematicdiagramofIgD-Fc-Igmechanism
【参考文献】：
期刊论文
[1]IgD对人外周血Th1/Th2、Th17/Treg亚群及核转录因子的影响[J]. 董小洁,吴育晶,张静,陈文生,黄琼,魏伟. 中国临床药理学与治疗学. 2018(05)
[2]流式细胞术检测IgD与IgD受体结合实验方法的建立[J]. 陈恒石,吴育晶,黄琼,陈文生,董进,魏伟. 安徽医科大学学报. 2016(08)
本文编号：3045004
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