胰岛β细胞脂毒性和糖脂毒性的系统生物学研究及DDX1的功能研究

发布时间：2021-07-04 14:41

　　随着人们的生活水平不断提高,2型糖尿病的患病人群逐渐庞大,已成为一个重大公共卫生问题。糖尿病主要是由于胰岛β细胞功能障碍,并伴随着胰岛素抵抗而引发的一种慢性疾病。越来越多的证据表明胰岛β细胞功能的逐步恶化已成为糖尿病的核心事件。GWAS分析鉴定到的2型糖尿病的易感基因大部分是影响胰岛β细胞的功能而不是影响胰岛素抵抗,进一步说明胰岛β细胞的功能对2型糖尿病的发生起着重要作用。因此,了解胰岛β细胞逐步恶化的过程和机制可以为糖尿病的治疗和预防提供新的线索及依据。本论文主要基于高通量测序和质谱技术系统性地研究大鼠胰岛β细胞瘤INS1的转录组和蛋白质组在脂毒性和糖脂毒性下逐渐恶化过程中的变化情况。实验结果表明,高脂处理和高糖高脂处理主要影响胰岛β细胞的脂代谢、糖代谢、内质网应激、氧化应激等信号通路和囊泡相关基因。比较高脂处理和高糖高脂处理INS1细胞的转录组和蛋白质组,发现高脂处理抑制糖代谢相关基因的表达,而高糖高脂处理则促进其表达;并且高糖高脂处理促进胆固醇和磷脂类的代谢的作用更加显著。此外,高糖高脂处理能够促进Txnip、CD40等促进凋亡基因的表达,而高脂处理则是抑制其表达。这可能是糖脂毒... 

【文章来源】：东北师范大学吉林省 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：115 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

型糖尿病的分子机制及过程

决定的[29]。图 1-2 说明了环境与遗传与 2 型糖尿病发生之间的关系。能量和高脂饮食，以及长期缺乏锻炼。高能量饮食或者缺少锻炼容易肥胖，肥胖已成为 2 型糖尿病的主要病因[30]。肥胖导致糖尿病的机是通过高血脂和炎症因子导致胰岛 β 细胞的功能丧失和凋亡，肝脏、出现胰岛素抵抗，随后出现高血糖症状，最终导致糖尿病及其并发症 突变人群更易患糖尿病[31]，此外不健康的生活习惯也会加剧易感基生。根据已有文献报道，GWAS 分析发现了大约 150 个 2 型糖尿病的16 年，Christian 等人在《自然》杂志上发表了一篇大规模 2 型糖尿序的文章，他们进一步证实了这些易感基因的存在[37]。并且还证实些高频率突变的位点决定的，推翻了 Goldstein 等人之前提出的低频 2 型糖尿病的假说[38]。近期《细胞》杂志发表了一种模拟禁食疗法[39]。通过给小鼠提供短暂特殊的禁食模拟饮食，减少了 1 型和 2 型也在来自 1 型糖尿病患者的培养胰腺细胞中得到类似的结果。因此，生活方式是预防糖尿病发生的最好方法。

1.3. 糖脂毒性研究进展在人们日常饮食中糖脂含量过高，会造成营养过剩，引发肥胖，导致机体内血糖和脂肪含量的升高，而持续的慢性高血糖和高血脂会对胰岛 β 细胞的生理功能产生毒性损伤，即糖脂毒性（Glucolipotoxicity）[40]。大量研究表明，慢性糖脂毒性是诱发和加重糖尿病的重要因素[41]。糖脂毒性作用初期，机体自身可以通过增加胰岛质量，增加胰岛素的分泌量和合成量等代偿性的方式来缓解这种环境压力，暂时不会表现出糖尿病症状，所以不易被患者察觉。但是，随着糖脂毒性的持续作用，机体自身代偿功能会逐渐下降或消失，进而出现胰岛 β 细胞不可逆的功能性损伤，例如 β 细胞对葡萄糖的刺激不敏感，胰岛素分泌不足和 β 细胞凋亡等，从而诱发 2 型糖尿病的发生。糖尿病的发生又会加重高血糖症和高血脂症，形成恶性循环。久而久之，机体的其他器官也受到糖脂毒性的作用，导致糖尿病并发症的发生[42]。


本文编号：3264981