胰岛前体细胞分化及FXR-CaV1.2调控胰岛素分泌的机制研究

发布时间：2021-07-19 09:21

　　2型糖尿病是以高血糖为特征的代谢疾病,常伴随严重的胰岛素抵抗。胰岛β细胞是体内唯一分泌胰岛素的细胞,其数量和功能的变化对维持机体血糖平衡至关重要。本文分别对人体胰岛新生多肽（Human proislet Peptides,HIP）诱导胰岛β细胞分化和法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor,FXR）调节胰岛素分泌的机制进行研究。1.HIP调节胰岛前体细胞分化的作用研究胰岛细胞移植是有效治疗2型糖尿病的方法之一,但该方案存在供体不足和免疫排斥等问题,通过建立体外诱导干细胞向功能性胰岛β细胞分化的体系可有效解决胰岛细胞移植的短板。研究发现胰岛新生多肽HIP能增加胰岛β细胞的数量,但其作用机制尚未有报道。因此探讨HIP诱导胰岛β细胞数量增加的机制有助于体外构建功能性胰岛β细胞,提高胰岛移植的可行性。本研究运用confocal、western blot等方法发现,在成熟胰岛细胞中,HIP可抑制FOXO1和Menin的表达;在胰岛前体细胞中,HIP同样抑制Menin的蛋白表达。进一步研究发现,HIP促进胰岛前体细胞AKT和FOXO1的磷酸化。而在PI3K抑制剂Wortmanin的作... 

【文章来源】：深圳大学广东省

【文章页数】：74 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

FOXO蛋白结构

胰岛前体细胞分化及 FXR-CaV1.2 调控胰岛素分泌的机制研究的 FXR 受体（FXRα2 和 FXRα4）反应[32]。α蛋白的结构为典型的核受体结构，由保守性低的 N 端、中度保守的 的 DNA 结合区（DBD）和铰链区组成，如图 2。在蛋白的 N 端和 C 端，体依赖型转录激活结构域（AF1）和配体依赖型转录激活结构域（AF2）可与辅助调节蛋白发生反应。DBD 中含有 2 个由半胱氨酸调节的锌指结 的结合与二聚化。配体结合域（LBD）中则含有疏水腔，可以容纳脂溶体的主要结合位点。

有 许 多 人 工 合 成 的 配 体 ， 如 GW4064 、 6 α - 乙 基 - 鹅 去 ethyl-chenodeoxycholic acid, 6ECDCA）、AGN29 和 AGN31[35]，其中恶唑类似物，分子式为 C28H22Cl3NO4，是目前运用最广泛的 FXR 激动转录因子，FXR 以单体形式（FXR）或异二聚体的形式（FXR-RXR）与答元件（FXREs）结合，调节靶基因的转录。RXR 是核受体中的常维生素 A X 受体（RXR, NR2B1）。FXR-RXR 异二聚体在被 FXR 或 R后，主要结合于应答元件 IR1（AGGTCAnTGACCT）处，IR1 是 FXR 主反向重复序列组成，且重复序列之间相隔 1 个碱基对。FXR 下游靶汁酸结合蛋白（IBABP）、小异二聚体分子伴侣（SHP）、胆汁盐输出泵（辅酶 A（BA-Co）[36]和磷脂转运蛋白（PLTP）的启动子中均含有 IR1 调节基因转录[37]。除 IR1 外，FXR 应答元件还有 IR0（AGGTCATG列 DR1（AGGTCAnAGGTCA）和翻转重复序列 ER-8（TGAACTn8AGTTCA


本文编号：3290437