锌指蛋白ZBTB20调节脂代谢稳态的机制研究
发布时间：2021-07-27 01:01
随着物质生活水平的提高,代谢综合征如非酒精性脂肪肝、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等在人群中普遍流行。流行病学统计显示,人群中非酒精性脂肪肝呈高发趋势,平均每100个人中就有2030个人肝脏发生不同程度的脂肪变性。非酒精性脂肪肝不仅与肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝脏疾病的进展密切相关,而且临床研究指出,非酒精性脂肪肝的进展与高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化等的发生、发展呈正相关。肝脏是脂代谢的重要器官,参与全身脂质稳态的调控。考虑到非酒精性脂肪肝在人群中的流行度,以及其与代谢综合征间的相关性,对非酒精性脂肪肝发病机制的研究,迫切而有意义。研究发现,肝脏脂质从头合成速率增加会导致非酒精性脂肪肝。而转录因子ChREBP通过调控糖酵解、脂质从头合成相关代谢酶,调节肝脏脂质从头合成速率。近年来,ChREBP的功能研究逐渐成为热点,然而什么因子参与调控ChREBP活性及其调控ChREBP的分子机制,仍有待进一步明确。肝脏通过脂质分泌、脂质摄取和血脂清除三个途径,参与血浆脂质稳态的维持。血浆脂质代谢异常导致的血脂紊乱,与一系列代谢综合征如动脉粥样硬化等密切相关。血浆脂质代谢...
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肝脏脂质代谢通路（摘自JCI.2008;118:829.）
军军医大学博士学位论文EBP-1c表达来调控肝脏脂质从头合成代谢。肝脏脂质从头合成代谢如下图2所示，包括糖酵解、脂质合成代谢两个部分。糖酵解从GLUT2（Glucose transport 2, 葡萄糖转运子2）摄取葡糖糖（Glucose），葡萄糖在GcK的催化下，分解为6-磷酸葡萄糖（G6P）；而G6P经过一系列代谢催化转变成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），PEP接着在PKLR的催化下，转变成丙酮Pyruvate）；丙酮酸进入三羧酸循环，合成柠檬酸（Citrate），合成的柠檬酸在AATP citrate lyase, ATP柠檬酸裂解酶）催化下合成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），开行肝脏脂质合成代谢：在ACC1（Acetyl-CoA carboxylase1, 乙酰辅酶A羧化酶SN、ELOVL6、SCD1、GPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase, 甘油-3-磷酸转移酶）、DGAT（Diacylglycerol acyltransferase, 二酰甘油酰基转移酶）等一系列脂成酶催化下，乙酰辅酶A分别合成丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）、棕榈酸Palmitate）、硬脂酸（Stearate）、油酸（Oleate）、二酰甘油（DAG），最终合成甘酯（TG）。
图 3. ChREBP-α、ChREBP-β 蛋白结构（摘自 Trends Endocrinol Metab. 2013;24:257.）2、ChREBP功能（1）参与调控葡萄糖酵解、脂质从头合成过程 转录因子 ChREBP 在肝脏、小肠、脂肪组织高表达，ChIP-seq 结果提示，ChREBP 能够结合糖脂代谢相关基因启动子[17, 18]，其主要功能是激活含有 ChoRE 序列的糖脂代谢靶基因，如 Pklr，Fasn，ACC1等转录，将多余的糖转化为脂肪进行存储[14, 19]。ChREBP 全身性敲除小鼠肝脏糖酵解、脂质合成能力受损，糖向脂转换减少，使肝脏糖原发生堆积，肝脏甘油三酯含量下降[20]。（2）参与果糖代谢过程 除了参与经典的葡萄糖酵解途径外，ChREBP 同样参与果糖代谢，ChREBP 全敲小鼠对果糖不耐受，在高果糖饮食状态下会出现严重的肠胀气，导致小鼠死亡[20]。肝脏 ChREBP 可以通过结合共作用因子 PPAR （Peroxisomeproliferator activated receptor , 过氧化物酶体的增殖物介导的激活受体 ）来激活FGF21（Fibroblast growth factor 21, 成纤维细胞生长因子 21），参与果糖代谢[21] [22]；
【参考文献】：
期刊论文
[1]降胆固醇药物新靶标前蛋白转化酶枯草溶菌素9的研究进展[J]. 李昊,陶龙啸,章卫平. 第二军医大学学报. 2017(11)
[2]肝脏脂质合成的转录调控研究进展[J]. 师建辉,许熊飞,章卫平. 医学研究杂志. 2016(12)
[3]锌指蛋白ZBTB20生物学功能的研究进展[J]. 刘淦,陈李斌佶,谢志芳,章卫平. 第二军医大学学报. 2015(05)
[4]放射性同位素标记法检测脂蛋白脂肪酶活性及其应用[J]. 张爱宏,刘国庆. 中国动脉硬化杂志. 2003(06)
博士论文
[1]肝脏ZBTB20调节脂质代谢和胰岛素敏感性的机制研究[D]. 周露婷.第二军医大学 2013
硕士论文
[1]肝脏脂蛋白酯酶LPL的代谢调节功能与机制研究[D]. 徐俊楠.第二军医大学 2013
本文编号：3304738
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肝脏脂质代谢通路（摘自JCI.2008;118:829.）
军军医大学博士学位论文EBP-1c表达来调控肝脏脂质从头合成代谢。肝脏脂质从头合成代谢如下图2所示，包括糖酵解、脂质合成代谢两个部分。糖酵解从GLUT2（Glucose transport 2, 葡萄糖转运子2）摄取葡糖糖（Glucose），葡萄糖在GcK的催化下，分解为6-磷酸葡萄糖（G6P）；而G6P经过一系列代谢催化转变成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），PEP接着在PKLR的催化下，转变成丙酮Pyruvate）；丙酮酸进入三羧酸循环，合成柠檬酸（Citrate），合成的柠檬酸在AATP citrate lyase, ATP柠檬酸裂解酶）催化下合成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），开行肝脏脂质合成代谢：在ACC1（Acetyl-CoA carboxylase1, 乙酰辅酶A羧化酶SN、ELOVL6、SCD1、GPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase, 甘油-3-磷酸转移酶）、DGAT（Diacylglycerol acyltransferase, 二酰甘油酰基转移酶）等一系列脂成酶催化下，乙酰辅酶A分别合成丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）、棕榈酸Palmitate）、硬脂酸（Stearate）、油酸（Oleate）、二酰甘油（DAG），最终合成甘酯（TG）。
图 3. ChREBP-α、ChREBP-β 蛋白结构（摘自 Trends Endocrinol Metab. 2013;24:257.）2、ChREBP功能（1）参与调控葡萄糖酵解、脂质从头合成过程 转录因子 ChREBP 在肝脏、小肠、脂肪组织高表达，ChIP-seq 结果提示，ChREBP 能够结合糖脂代谢相关基因启动子[17, 18]，其主要功能是激活含有 ChoRE 序列的糖脂代谢靶基因，如 Pklr，Fasn，ACC1等转录，将多余的糖转化为脂肪进行存储[14, 19]。ChREBP 全身性敲除小鼠肝脏糖酵解、脂质合成能力受损，糖向脂转换减少，使肝脏糖原发生堆积，肝脏甘油三酯含量下降[20]。（2）参与果糖代谢过程 除了参与经典的葡萄糖酵解途径外，ChREBP 同样参与果糖代谢，ChREBP 全敲小鼠对果糖不耐受，在高果糖饮食状态下会出现严重的肠胀气，导致小鼠死亡[20]。肝脏 ChREBP 可以通过结合共作用因子 PPAR （Peroxisomeproliferator activated receptor , 过氧化物酶体的增殖物介导的激活受体 ）来激活FGF21（Fibroblast growth factor 21, 成纤维细胞生长因子 21），参与果糖代谢[21] [22]；
【参考文献】：
期刊论文
[1]降胆固醇药物新靶标前蛋白转化酶枯草溶菌素9的研究进展[J]. 李昊,陶龙啸,章卫平. 第二军医大学学报. 2017(11)
[2]肝脏脂质合成的转录调控研究进展[J]. 师建辉,许熊飞,章卫平. 医学研究杂志. 2016(12)
[3]锌指蛋白ZBTB20生物学功能的研究进展[J]. 刘淦,陈李斌佶,谢志芳,章卫平. 第二军医大学学报. 2015(05)
[4]放射性同位素标记法检测脂蛋白脂肪酶活性及其应用[J]. 张爱宏,刘国庆. 中国动脉硬化杂志. 2003(06)
博士论文
[1]肝脏ZBTB20调节脂质代谢和胰岛素敏感性的机制研究[D]. 周露婷.第二军医大学 2013
硕士论文
[1]肝脏脂蛋白酯酶LPL的代谢调节功能与机制研究[D]. 徐俊楠.第二军医大学 2013
本文编号：3304738
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