核纤层蛋白A前体的累积在早衰中的作用及相关机制研究

发布时间：2021-08-08 09:28

　　目的:哈钦森-吉尔福德早老综合征（Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome,HGPS）是由早老素（progerin）积累引起的,progerin是法尼基化的核纤层蛋白A前体（prelamin A）的一种截短形式,常出现在生理性衰老中。HGPS患者出生时表型正常,但是在一岁时就表现出脱发、生长阻滞、骨骼畸形、骨质疏松和硬皮病。由于HGPS患者心血管系统严重受累,患儿通常在十几岁夭折于心肌梗死或中风。最常见的HGPS是由于LMNA基因的11号外显子上G608G发生同义突变（GGC→GGT）,导致前体RNA中一个隐蔽剪切位点的激活,产生了缺失150碱基的mRNA,因此编码的prelamin A蛋白内部缺失了50个氨基酸,被称为progerin。在正常情况下,prelamin A先后经过法尼基化修饰、甲基化修饰,最终被锌金属蛋白酶STE24（zinc metallopeptidase STE24,Zmpste24）剪切掉C末端,释放出成熟的核纤层蛋白A（lamin A）,同其它的核纤层蛋白共同定位于内核膜的核浆侧,形成细胞核结构骨架。而在HGPS患者中,prog... 

【文章来源】：中国医科大学辽宁省

【文章页数】：85 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

prelaminA的累积通过过度激活mTOR诱导早衰：-/-+/+和-/-△/+小鼠的生存曲线

新生Zmpste24-/-小鼠自噬受损

中国医科大学博士学位论文12图3.抑制mTOR部分恢复自噬和S6K1活性A：Westernblot检测Zmpste24-/-mTOR+/+组、Zmpste24-/-mTOR△/+组和对照组小鼠的心肌和肝脏组织的p62和LC3表达。B：1μMRAPA处理Zmpste24-/-组MEFs6h，Westernblot检测Zmpste24-/-组和对照组MEFs的p-mTOR、total-mTOR、p62和LC3表达。C：Westernblot检测Zmpste24-/-mTOR+/+组、Zmpste24-/-mTOR△/+组和对照组小鼠心肌组织p-mTOR、total-mTOR、p-S6K1(Thr389)和total-S6K1表达。*p＜0.05，**p＜0.01。3.4Zmpste24-/-小鼠体内Akt全部激活为了探索mTOR是如何激活的，我们检测了mTOR上游最著名的一个指标——Akt的状态。Akt的两种激活形式——Thr308和Ser473蛋白的表达，均在Zmpste24-/-突变小鼠中增加（图4）。


本文编号：3329697