脂类诱导白色脂肪组织胰岛素抵抗的机制

发布时间：2021-09-03 10:55

　　研究目的:脂肪代谢紊乱与代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等密切相关。脂肪胰岛素抵抗,作为脂肪代谢紊乱的表现之一,在肥胖时主要表现出糖摄取减少、脂肪分解代谢的增加,进而导致脂肪酸增多和异位脂肪聚集。目前,关于脂肪胰岛素抵抗的分子机制的研究多聚焦于脂肪组织低氧、炎症浸润和脂肪因子异常等机制,然而对于早期脂肪胰岛素抵抗病理机制的研究尚不完善。甘油二酯（Diacylglycerol,DAG）-蛋白激酶 C（Protein kinase C,PKC）通路的激活在肝脏、肌肉胰岛素抵抗中起到重要调控作用,且最新研究表明PKCs参与调控脂肪胰岛素抵抗,然而DAG-PKC通路在脂肪组织胰岛素抵抗中的作用仍需要深入研究。本研究旨在研究DAG-PKC信号通路在早期脂肪胰岛素抵抗中的作用,进一步探讨胰岛素受体Thr1150磷酸化是否在脂肪胰岛素抵抗中起到调控作用,并以此为靶点提供改善脂肪胰岛素抵抗的新思路。研究方法:（1）本研究首先建立了 7天高脂饮食诱导的脂肪胰岛素抵抗大鼠模型,应用高胰岛素正糖钳夹实验同时输注和[1,1,2,3,3-d5]甘油和[U-13C16]棕榈酸钾以评估脂肪组织胰岛素敏感性,并应... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：114 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

肥胖状态下脂肪肥大与脂肪代谢异常[26]

HSL 进一步将 DAG 水解生成甘油一酯。PLIN 也是主要脂肪酶之一，但其具体作用尚未完全清楚，在五种亚型中 PLIN1 主要表达于白色脂肪组织参与调控脂解作用，研究表明 PLIN的激活可调节脂滴表面 HSL激活[29]，此外 PLIN的激活可活化 ATGL共同活化物 CGI-58，进而提高 ATGL活性高达 20倍[30]。胰岛素信号转导通路维持着脂肪代谢的稳态，对此信号通路稳态的破坏与胰岛素抵抗的发展密切相关[31]。胰岛素抵抗主要表现为脂肪糖摄取、脂肪合成的减少及对脂解作用抑制的减弱。C. Ronald Kahn 科研团队在基因水平调控INSR 的表达，以 Cre/loxP 原理建立的脂肪细胞特异性敲除胰岛素受体的小鼠模型实验表明，脂肪特异性敲除INSR的小鼠表现脂肪萎缩减少、胰岛素抵抗、脂肪肝和肌肉胰岛素抵抗等代谢紊乱[32] [33]。高脂诱导的脂肪胰岛素抵抗的发展中，脂肪自身代谢紊乱可继发引起其他器官的代谢改变，深入研究脂肪胰岛素抵抗的机制将对改善脂肪及全身胰岛素抵抗起到重要意义。

图 2.3 脂肪代谢异常对外周组织和中枢系统的影响[35]。Fig 2.3 Effect of insulin signaling pathway in the adipocyte[35].3 脂肪胰岛素抵抗与中枢系统之间的相互调控胰岛素抵抗不仅发生于肝脏、肌肉、脂肪等外周器官，近年来众多研究聚中枢胰岛素抵抗与神经系统退行性疾病的相关机制[56] [57]。然而，1994年瘦


本文编号：3380984