线粒体蛋白Tim8a的生物学功能研究
发布时间：2021-12-23 21:03
研究背景和目的耳聋-肌张力障碍-视神经病（Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy,DDON）综合征,是一种X连锁隐性遗传病,主要的临床特征是感音性听力损伤、肌张力障碍和视神经萎缩。其致病基因为DDP1（deafness dystonia peptide 1）/TIMM8A（translocase of inner mitochondrial membrane 8A）,编码产物为DDP1 蛋白。DDP1与酵母细胞Tim8同源,是高度保守的线粒体膜间隙（mitochondrial intermembrane space,IMS）蛋白。DDP1 与Tim13形成DDP1-Tim13复合体,可能协助了Tim23等线粒体膜蛋白前体的转运。已知DDP1-Tim13复合体的底物包括了柠檬素和arala1,两者均参与了苹果酸-天冬氨酸NADH的穿梭途径。此外,DDP1含量的改变诱导线粒体形态发生变化。然而,DDP1的生物学功能尚不明确,且其生物学功能研究仅限于体外细胞的研究,尚无DDP1基因敲除动物模型。前期研究中,我们构建了携带Timm8a1基因变异（p.123fs...
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１ＤＤＰ１蛋白结构示意图
半胱氨酸残基的小Ｔｉｍ蛋白前体通过形成２个分子内二硫键从而??使蛋白质正确折叠，因此能稳定存在于线粒体膜间隙中［２６＿２９］。下图为小Ｔｕｎ蛋白??的转运及组装机制的不意图（图片来源：Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ?Ｎ，ｅｔａｌ．?Ａｎｎｕａｌ?ｒｅｖｉｅｗ?ｏｆ??ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，?２０１７，?８６：６８５－７１４）?〇??Ｈ??Ｃｙｔｏｓｏｌ?Ｃｙｓ－ｒｉｃｈ?ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ?＾?Ｓ?Ｈ??—??二??ｓ??ＯＭ?ＴＯＭ?４０??－?暴广?Ｑ??．騰??图２小Ｔｉｍ蛋白的转运及组装机制。富含半胱氨酸残基的小Ｔｉｍ蛋白前体以非折叠和还原状??态存在于胞质中。小Ｔｉｍ蛋白前体通过ＴＯＭ复合体进入线粒体膜间隙内，Ｍｉａ４０与其结合后??通过氧化反应使小Ｔｉｍ蛋白形成分子内二硫键。随后，Ｍｉａ４０被Ｅｒｖｌ再氧化，还原的Ｅｒｖｌ将??电子移动到Ｃｙｔ．ｃ而被重新氧化。??Ｆｉｇ．?２?Ｔｈｅ?ｉｍｐｏｒｔ?ａｎｄ?ａｓｓｅｍｂｌｙ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ．?Ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎ??ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ?ａｒｅ?ｒｉｃｈｅｄ?ｉｎ?ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ｒｅｓｉｄｕｅｓ?ａｎｄ?ｋｅｐｔ?ｉｎ?ａｎ?ｕｎｆｏｌｄｅｄ?ａｎｄ?ｒｅｄｕｃｅｄ?ｓｔａｔｅ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｃｙｔｏｓｏｌ．??Ｉｔ?ｅｎｔｅｒｓ?ｔｈｅ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｉｎｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｓｐａｃｅ?ｖｉａ?ｔｈｅ?ＴＯＭ?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ａｎｄ?ｔｈｅｎ?ｏｘｉｄｉｚｅｄ?ｂｙ?ｔｈｅ??Ｍｉａ４０，?ｌｅａｄｉｎｇ?ｔｏ?ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｉ
线粒体??疾病［２２］。图２所示为酵母细胞线粒体蛋白Ｔｉｍ２３的转运过程（图片来源：Ｐａｓｃｈｅｎ??Ｓ?Ａ，?ｅｔ?ａｌ．?ＥＭＢＯ?Ｊ，?２０００，?１９（２３）：?６３９２－４００．）??ｎ．?Ｓｔ？ｇｅ?Ｉ??Ｔｉｍ２３?ｐｒｅｃｕｒｓｏｃ??＼ｊ＾］Ｑ?．??ＯＭ?１????ＴＯＭ?｛?Ｉｆ＾?１?＼?ＴＯＭ?Ｉ??ＩＭ?—?ＴＩＭ２２?Ａｙ?Ｔ？＊Ｊ２２＞＾？ｒ?｜?１?Ｉ?Ｉ—．?????＾Ｚ３Ｚ３—???Ｉｎｓｅｒｔｅｄ?Ｔｉｍ２３??图３?Ｔｉｍ８参与线粒体蛋白Ｔｉｍ２３的转运示意图。??ＯＭ：线粒体外膜；ＩＭ：线粒体内膜；ＴＯＭ：线粒体外膜转位酶复合体；ＴＩＭ２２：线粒体内??膜转位酶复合体２２。??Ｆｉｇ．?３?Ｔｈｅ?ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?Ｔｉｍ８ａ?ｉｎｖｏｌｖｅｄ?ｉｎ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ?Ｔｉｍ２３?ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．??ＯＭ：?ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＩＭ：?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＴＯＭ：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｏｕｔｅｒ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；??Ｔ１Ｍ２２：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?２２．??２．３?Ｉ）ＤＰ１蛋白的生物学功能研宄??酵母细胞中，与ＤＤＰ１同源的蛋白Ｔｉｍ８存在于线粒体膜间隙，Ｔｉｍ８的缺失导??致Ｔｉｍｌ３的减少，反之亦然，表明这两种蛋白通过形成复合体而彼此稳定＠ＬＴｉｍ８??在线粒体膜间隙内与丁丨〇１丨３形成丁丨１１１８－丁丨１１１１３复合体而调节１１｜１１２３的转运，该转运??功能在线粒体膜电势低下时显著［
本文编号：3549184
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１ＤＤＰ１蛋白结构示意图
半胱氨酸残基的小Ｔｉｍ蛋白前体通过形成２个分子内二硫键从而??使蛋白质正确折叠，因此能稳定存在于线粒体膜间隙中［２６＿２９］。下图为小Ｔｕｎ蛋白??的转运及组装机制的不意图（图片来源：Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ?Ｎ，ｅｔａｌ．?Ａｎｎｕａｌ?ｒｅｖｉｅｗ?ｏｆ??ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，?２０１７，?８６：６８５－７１４）?〇??Ｈ??Ｃｙｔｏｓｏｌ?Ｃｙｓ－ｒｉｃｈ?ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ?＾?Ｓ?Ｈ??—??二??ｓ??ＯＭ?ＴＯＭ?４０??－?暴广?Ｑ??．騰??图２小Ｔｉｍ蛋白的转运及组装机制。富含半胱氨酸残基的小Ｔｉｍ蛋白前体以非折叠和还原状??态存在于胞质中。小Ｔｉｍ蛋白前体通过ＴＯＭ复合体进入线粒体膜间隙内，Ｍｉａ４０与其结合后??通过氧化反应使小Ｔｉｍ蛋白形成分子内二硫键。随后，Ｍｉａ４０被Ｅｒｖｌ再氧化，还原的Ｅｒｖｌ将??电子移动到Ｃｙｔ．ｃ而被重新氧化。??Ｆｉｇ．?２?Ｔｈｅ?ｉｍｐｏｒｔ?ａｎｄ?ａｓｓｅｍｂｌｙ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ．?Ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎ??ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ?ａｒｅ?ｒｉｃｈｅｄ?ｉｎ?ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ｒｅｓｉｄｕｅｓ?ａｎｄ?ｋｅｐｔ?ｉｎ?ａｎ?ｕｎｆｏｌｄｅｄ?ａｎｄ?ｒｅｄｕｃｅｄ?ｓｔａｔｅ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｃｙｔｏｓｏｌ．??Ｉｔ?ｅｎｔｅｒｓ?ｔｈｅ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｉｎｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｓｐａｃｅ?ｖｉａ?ｔｈｅ?ＴＯＭ?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ａｎｄ?ｔｈｅｎ?ｏｘｉｄｉｚｅｄ?ｂｙ?ｔｈｅ??Ｍｉａ４０，?ｌｅａｄｉｎｇ?ｔｏ?ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｉ
线粒体??疾病［２２］。图２所示为酵母细胞线粒体蛋白Ｔｉｍ２３的转运过程（图片来源：Ｐａｓｃｈｅｎ??Ｓ?Ａ，?ｅｔ?ａｌ．?ＥＭＢＯ?Ｊ，?２０００，?１９（２３）：?６３９２－４００．）??ｎ．?Ｓｔ？ｇｅ?Ｉ??Ｔｉｍ２３?ｐｒｅｃｕｒｓｏｃ??＼ｊ＾］Ｑ?．??ＯＭ?１????ＴＯＭ?｛?Ｉｆ＾?１?＼?ＴＯＭ?Ｉ??ＩＭ?—?ＴＩＭ２２?Ａｙ?Ｔ？＊Ｊ２２＞＾？ｒ?｜?１?Ｉ?Ｉ—．?????＾Ｚ３Ｚ３—???Ｉｎｓｅｒｔｅｄ?Ｔｉｍ２３??图３?Ｔｉｍ８参与线粒体蛋白Ｔｉｍ２３的转运示意图。??ＯＭ：线粒体外膜；ＩＭ：线粒体内膜；ＴＯＭ：线粒体外膜转位酶复合体；ＴＩＭ２２：线粒体内??膜转位酶复合体２２。??Ｆｉｇ．?３?Ｔｈｅ?ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?Ｔｉｍ８ａ?ｉｎｖｏｌｖｅｄ?ｉｎ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ?Ｔｉｍ２３?ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．??ＯＭ：?ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＩＭ：?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＴＯＭ：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｏｕｔｅｒ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；??Ｔ１Ｍ２２：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?２２．??２．３?Ｉ）ＤＰ１蛋白的生物学功能研宄??酵母细胞中，与ＤＤＰ１同源的蛋白Ｔｉｍ８存在于线粒体膜间隙，Ｔｉｍ８的缺失导??致Ｔｉｍｌ３的减少，反之亦然，表明这两种蛋白通过形成复合体而彼此稳定＠ＬＴｉｍ８??在线粒体膜间隙内与丁丨〇１丨３形成丁丨１１１８－丁丨１１１１３复合体而调节１１｜１１２３的转运，该转运??功能在线粒体膜电势低下时显著［
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