格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究

发布时间：2017-05-23 08:30

  本文关键词：格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的 1.比较格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠体内的药动学差异。 2.探讨格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠药动学差异的机制。 方法 1. Wistar大鼠随机分成3组：A：正常大鼠组(正常组)；B：链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠组(STZ组)；C：高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠组(高能组)。正常和STZ组大鼠用常规饲料喂养6周,高能组大鼠用高能饲料喂养6周。于第6周末,禁食16h,STZ组腹腔注射STZ60mg/kg,高能组腹腔注射STZ25mg/kg,正常组腹腔注射相应体积的柠檬酸钠缓冲溶液。72h后断尾取空腹血,葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖,空腹静脉血糖值12.9mmol/L者视为糖尿病造模成功。 2.3组大鼠分别灌胃给予10mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较灌胃给予格列本脲后,3组大鼠体内药动学的差异。 3.3组大鼠分别尾静脉注射5mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较格列本脲通过静脉给药后,3组大鼠体内药动学的差异。 4.3组大鼠进行在体肠灌流实验,考察3组大鼠格列本脲肠吸收的差异。 5.3组大鼠分别静脉注射10mg/kg肝药酶P4502C9探针药物双氯酚酸钠,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较双氯酚酸钠在3组大鼠体内药动学的差异,由此来判断3组大鼠肝药酶CYP2C9活性的变化情况。 6.采用Western blot对3组大鼠肝脏中格列本脲代谢酶CYP2C9进行半定量分析,考察3组大鼠肝药酶CYP2C9含量的变化情况。 结果 1.3组大鼠灌胃给予10mg/kg格列本脲,STZ组的药动学参数与正常组及高能组相比有显著性变化。其中STZ组AUC(0-720min)(321.24mg-min/L)与正常组(57.752mg-min/L)和高能组(90.257mg-min/L)相比显著增大(P0.05)；STZ组Cmax (0.910μg/mL)显著高于正常组(0.259μg/mL)和高能组(0.230μg/mL)(P0.05);STZ组Tmax (255.427min)与正常组(84.784min)和高能组(141.419min)相比显著延长(P0.05)；STZ组CL (0.019L/min/kg)与正常组(0.092L/min/kg)和高能组(0.087L/min/kg)相比显著降低(P0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P0.05)。 2.静脉注射5mg/kg格列本脲后,格列本脲在正常组、STZ组和高能组的药动学参数同样有显著性差异：STZ组AUC(0-480min)(1528.280mg-min/L)与正常组(509.523mg-min/L)和高能组(622.733mg-min/L)相比显著增大(P0.05)；STZ组T1/2(560.902min)与正常组(225.466min)和高能组(300.559min)相比显著延长(P0.05); CL (2.667×103L/min/kg)与正常组(7.612×103L/min/kg)和高能组(5.899×103L/min/kg)相比显著降低(P0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P0.05)。 3.3组大鼠各个肠段肠吸收参数药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)无明显差异(P0.05)。 4.静脉注射10mg/kg双氯酚酸钠后,双氯酚酸钠在正常组、STZ组和高能组的药动学参数有显著性差异：STZ组AUC(0-48Omin)(1468.445mg-min/L)与正常组(684.604mg-min/L)和高能组(662.425mg-min/L)相比显著增大(P0.05)；STZ组T1/2(288.930min)与正常组(170.076min)和高能组(162.043min)相比显著延长(P0.05); CL (4.7×103L/min/kg)与正常组(11×103L/min/kg)和高能组(13×103L/min/kg)相比显著降低(P0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P0.05)。 5. Western blot结果显示,STZ组大鼠肝脏组织中CYP2C9的表达量显著低于正常组和正常组(P0.05),高能组大鼠肝脏中CYP2C9表达量与正常大鼠组相比无差异(P0.05)。 结论 1.格列本脲无论灌胃给药还是静脉给药,在正常大鼠、STZ诱导糖尿病大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠体内的药动学过程存在明显差异。STZ组与正常组和高能组相比,消除显著减慢；高能组与正常组相比,无显著差异。 2.3组大鼠肠吸收无显著差异, STZ诱导糖尿病大鼠肝脏组织中CYP2C9表达量显著降低是造成其与正常大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠药动学差异的主要机制之一
【关键词】：格列本脲 糖尿病模型 链脲佐菌素 大鼠 药动学 CYP2C9
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R587.1;R965
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 前言11-18
• 1 实验动物概述11-12
• 2 糖尿病研究中的动物模型12-15
• 2.1 糖尿病动物模型分类13-14
• 2.2 糖尿病动物模型的评价14-15
• 2.3 糖尿病动物模型的使用现状15
• 3 立题依据15-17
• 4 研究内容17-18
• 4.1 比较格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病大鼠模型的药动学差异17
• 4.2 考察格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病大鼠模型的药动学差异的机制17-18
• 第一章 格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究18-33
• 第一节 正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠灌胃给予格列本脲的药动学比较18-26
• 1 引言18-19
• 2 材料和方法19-21
• 2.1 仪器19
• 2.2 药品与试剂19
• 2.3 动物19
• 2.4 方法19-21
• 3 结果21-25
• 3.1 色谱行为和方法专属性21-24
• 3.2 药时曲线与药动学参数24-25
• 4 讨论25-26
• 第二节 正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠静脉注射格列本脲的药动学比较26-33
• 1 引言26
• 2 材料和方法26-28
• 2.1 仪器26
• 2.2 药品与试剂26-27
• 2.3 动物27
• 2.4 方法27-28
• 3 结果28-32
• 3.1 色谱行为和方法专属性28-31
• 3.2 药时曲线与药动学参数31-32
• 4 讨论32-33
• 第三章 格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内肠吸收的比较33-41
• 1 引言33
• 2 材料和方法33-36
• 2.1 仪器33-34
• 2.2 药品与试剂34
• 2.3 动物34
• 2.4 方法34-36
• 3 结果36-39
• 3.1 色谱行为和方法专属性36-39
• 3.2 肠吸收结果39
• 4 讨论39-41
• 第四章 正常大鼠和糖尿病大鼠肝脏CYP2C9活性及表达的比较41-54
• 引言41-42
• 第一节 正常大鼠和糖尿病大鼠肝药酶CYP2C9活性比较42-48
• 1 引言42
• 2 材料和方法42-44
• 2.1 仪器42
• 2.2 药品与试剂42
• 2.3 动物42-43
• 2.4 方法43-44
• 3 结果44-48
• 3.1 色谱行为和方法专属性44-47
• 3.2 药时曲线与药动学参数47-48
• 4 讨论48
• 第二节 Western Blot检测正常大鼠和糖尿病大鼠肝脏组织中CYP2C9表达48-54
• 1 引言48-49
• 2 材料和方法49-51
• 2.1 仪器49
• 2.2 试剂49
• 2.3 主要试剂配制49-50
• 2.4 动物50
• 2.5 方法50-51
• 3 结果51-52
• 4 讨论52-54
• 结论54-55
• 参考文献55-58
• 在学期间的研究成果58-59
• 致谢59

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