中国汉族人群STAT3基因多态性与肥胖及脂类代谢紊乱的关联研究

发布时间：2017-05-31 15:01

  本文关键词：中国汉族人群STAT3基因多态性与肥胖及脂类代谢紊乱的关联研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景 肥胖和脂类代谢紊乱已成为全球性健康问题。肥胖和脂类代谢紊乱是代谢综合征、冠心病和2型糖尿病等疾病的主要危险因素。在我国,随着生活水平的提高和生活方式的改变,肥胖和脂类代谢紊乱在人群所占比例也逐年提高,由此引起的健康问题也越来越受到关注。而因为其与高血压病、糖尿病等慢性病的发病率密切相关,肥胖和脂类代谢紊乱已成为我国公共健康的防治重点。 瘦素是肥胖基因的产物,由脂肪细胞分泌的保持机体能量平衡的激素,其作用主要在于调节体重、脂肪和能量代谢。瘦素主要是通过其下丘脑的受体而产生生理作用,此外,瘦素还可以通过其外周直接生理作用而产生作用。瘦素受体可激活STAT3蛋白。 棕色脂肪组织通过调节性产热对人体的能量平衡起重要作用,因其显著的抗肥胖功能而成为当前肥胖和脂类代谢紊乱防治的新靶点。棕色脂肪组织主要通过它细胞内大量的线粒体将能量转化为热能。传统观点认为只有婴幼儿体内有棕色脂肪,而成年人体内则没有棕色脂肪。然而,近年来使用PET-CT扫描发现,健康成年人体内仍然存在有代谢活性的棕色脂肪。尽管在成年人体内的棕色脂肪数量较少,但它的能量代谢能力很强,因此它的代谢作用是不可忽视的。 信号转导子和转录激活子-3(Signal transducer and activators of transcription3STAT3)是STAT蛋白家族成员,其基因位于人类第17号染色体长臂上,产物介导细胞外信号转导和下游靶基因的转录。以往发现STAT3与细胞的生长、增殖及凋亡的关系十分密切,近年来发现STAT3与肥胖关系也十分密切。瘦素可诱导STAT3在下丘脑表达,在动物模型中,敲除STAT3后,可表现出肥胖和能量代谢紊乱等。最近,有研究表明STAT3可结合含PR结构域的蛋白16(PRD1-BF1-RIZ1homologous domain containing16, PRDM16)并增加其稳定性,诱导棕色脂肪的分化,从而对能量代谢发挥重要作用。在欧洲人种中进行的关联研究发现,STAT3基因多态性与体质指数(BMI)和腰围有关联。迄今为止,在亚洲人群中关于STAT3基因多态性与肥胖及脂类代谢紊乱的关联研究尚未报道过。 目的 以STAT3基因做为研究的目标基因,探讨在中国汉族人群中STAT3基因多态性与肥胖和脂类代谢紊乱之间的关联。 材料和方法 所有的研究对象都是从参加南方医科大学附属南方医院常规健康体检的参与者中随机挑选。所有的研究对象均是无亲属关系的汉族人,甲亢、糖尿病和家族性高胆固醇血症等疾病以及接受降脂治疗的人均被排除。共有1742例,包括男性702例,女性1040例。临床计量资料主要包括BMI、腰围、空腹血糖和血脂(甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)等；临床计数资料(病例-对照)包括超重、肥胖、高甘油三酯血症和高胆固醇血症以及相对应的对照组。脂类代谢紊乱诊断标准为美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次会议制定的血脂异常防治指南(NCEP-ATP III).从美国国立生物技术信息中心(NCBI)和人类基因组计划数据库(HapMap Project Database)获取STAT3基因的参考序列及单核苷酸多态信息。根据连锁不平衡分析,选取STAT3基因的两个单核苷酸多态性位点进行关联研究,分别为：1). rs1053005,位于STAT3基因的非编码区(3’UTR)；2).rs957970,位于STAT3基因的内含子区(intron region)。应用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法进行基因分型,随机抽取总标本量的5%测序以检验分型结果的准确性。分析各基因型与临床计量资料之间的关联时将年龄与性别视为协变量校正后,行协方差分析；基因多态性与与临床计数资料(病例-对照研究)的关联研究应用经年龄和性别校正后的Logistic回归分析。上述数据应用SPSS(版本16.0)统计软件进行统计处理。R软件用于统计分析单体型的频率及其与代谢紊乱风险之间的关联。本研究已通过了伦理委员会的审核。 结果 1.STAT3基因多态性与肥胖、中心肥胖和高甘油三脂血症的风险相关 (1).rs1053005基因多态性与肥胖和腰围之间的关联有统计学意义 基因分型成功1742个研究对象,其中男性为702例,女性为1740例。rs1053005基因多态性与BMI和腰围之间的关联有统计学意义(各自P值为P=0.013；P=0.016),AG基因型携带者或GG基因型携带者的BMI和腰围水平低于从基因型携带者,但是这个位点与空腹血糖、甘油三酯和胆固醇等其他临床计量资料之间的关联没有统计学意义(P值均大于0.05)。进一步分析发现G等位基因(AG基因型和GG基因型)携带者的BMI和腰围水平低于从基因型携带者(各自P=0.007,P=0.004),符合显性效应模型。在体重和血脂正常人群中位点rs1053005的基因型分布符合哈迪-温伯格平衡定律(P均大于0.05),因此进一步进行病例-对照分析。与AA基因型携带者相比较,AG和GG基因型携带者有更低的肥胖的风险(分别为：OR=0.49,95%CI：0.30-0.78,P=0.003：OR=0.40,95%CI：0.17-0.93,P=0.034)。显性模型分析发现,与从基因型携带者相比较,G等位基因携带者(AG和GG)有更低的肥胖的风险(OR=0.47,95%CI：0.30-0.73,P=0.001)。等位基因分析发现,相对于A等位基因,G等位基因携带者有更低的肥胖的风险(OR=0.60,95%CI：0.43-0.84,P=0.002)。除此,还发现与从基因型携带者相比较,GG基因型携带者有更低的向心肥胖的风险(OR=0.42,95%CI：0.23-0.79,P=0.007)。显性模型分析发现,与AA基因型携带者相比较,G等位基因携带者(AG和GG)有更低的向心肥胖的风险(OR=0.69,95%CI：0.51-0.94,P=0.019)。等位基因分析发现,相对于A等位基因,G等位基因携带者有更低的向心肥胖的风险(OR=0.75,95%CI：0.60-0.95,P=0.01)。 (2).rs957970基因多态性与高甘油三脂血症的风险相关 基因分型成功1742个研究对象,其中男性为702例,女性为1040例。rs957970基因多态性与甘油三酯有统计学意义(P=0.007)。但是这个位点与BMI、空腹血糖、腰围和胆固醇等其他临床计量资料之间的关联没有统计学意义(P值均大于0.05)。进一步分析发现C等位基因(CT基因型和CC基因型)携带者的甘油三酯高于TT基因型携带者(P=0.006),符合显性效应模型。在体重和血脂正常人群中rs957970基因型的分布符合哈迪-温伯格平衡(P均大于0.05),进一步进行病例-对照研究分析。该多态位点与超重、肥胖和高胆固醇血症的风险的关联没有统计学意义,与高甘油三酯血症有统计学关联。与TT基因型携带者相比较,CT基因型携带者有更高的高甘油三酯血症的风险(OR=1.43,95%CI：1.07-1.90,P=0.015)。显性模型分析发现,与TT基因型携带者相比较,C等位基因携带者(CC和CT)有更高的高甘油三酯血症的风险(OR=1.36,95%CI：1.04-1.79,P=0.027)。 (3).rs1053005和rs957970构成的单体型与超重、肥胖的风险相关 单体型GT携带者有更低的超重、一般肥胖和中心肥胖的风险(分别为：OR=0.55,95%CI：0.35-0.86,P=0.003：OR=0.17,95%CI：0.04-0.69,P=0.02；OR=0.31,95%CI：0.14-0.71,P=0.006)；单体型GC携带者有更低的发生一般肥胖的风险(OR=0.67,95%CI：0.48-0.94,P0.04)。结论 在中国汉族人群中,STAT3基因多态性影响超重、肥胖和脂类代谢紊乱的风险。本研究有助于加深对代谢综合征的遗传机制的认识,并为代谢综合征的预防控制提供了新的思路。
【关键词】：STAT3 肥胖 脂类代谢紊乱 易感性 遗传多态性
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R589.2
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-13
• 目录13-14
• 前言14-21
• 材料与方法21-31
• 一、实验材料21-23
• 二、样品采集与DNA提取23-24
• 三、单核苷酸多态性和基因型分析24-29
• 四、统计学分析29-31
• 结果31-50
• 一、基因型分析31-34
• 二、研究对象的一般资料34
• 三、STAT3基因多态性与代谢紊乱之间的关联34-36
• 四、STAT3基因多态性靶目标预测36-50
• 讨论50-55
• 全文小结55-56
• 参考文献56-62
• 硕士期间主要成果62-63
• 致谢63-65

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