特应性疾病共同易感位点及其交互作用研究

发布时间：2018-02-20 04:57

  本文关键词： 特应性皮炎 变应性鼻炎 哮喘 关联分析 易感基因 交互作用　出处：《安徽医科大学》2012年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景：特应性疾病(atopic diseases)包括特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)、变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)以及哮喘(asthma, AS)等，属于遗传过敏性疾病，它们的共同特点是具有强烈的家族聚集倾向，皮肤试验阳性项目多，血清总IgE和特异性IgE水平升高。在发达国家，特应性疾病的总体发病率约为20%。流行病学研究显示，特应性疾病的发病进程一般是婴儿期AD发病，随后的儿童期伴有AR和/或AS的发病。据研究估计，AD、AR、AS的遗传度分别为0.71-0.84、0.33-0.91、0.35-0.95。多年来，国内外学者先后应用全基因组连锁分析(Genome-wide linkage study)、候选基因研究(Candidate genes study)和全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)等多种研究策略搜寻特应性疾病的易感基因，并取得了一些进展。由于基因个体化差异、基因间的相互作用以及功能性基因和环境因素间的相互作用等原因导致特应性疾病遗传学研究极为复杂。因此特应性疾病的发生与发展并不完全由单个基因变异来解释的，也不能完全由遗传变异来解释，而应该理解为遗传变异的相互作用，即研究基因-基因、基因-环境交互作用对研究特应性疾病的遗传效应至关重要。 随着人类基因组计划(HGP)和人类基因组单体型图计划(HapMap)的相继完成，以及高通量基因分型技术的飞速发展和分型费用的降低，使得在大规模人群中开展全基因组关联研究成为现实。这种研究方法对全基因组范围内的SNP(singlenucleotide polymorphism)进行总体的分析，能够更有效的发现和疾病有关联的基因。多项研究的成功有力证明了GWAS搜寻复杂疾病易感基因的有效性，也为特应性疾病易感基因的搜寻提供了新的思路和方法。目前，特应性疾病利用GWAS发现的易感基因/位点已超过35个。在欧洲人群和汉族人群中，利用GWAS已发现或验证数个与AD相关的易感基因/位点，如1q21.3(FLG)、5q22.1(TMEM232/SLC25A46)、11q13.5(C11orf30)、20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)等。分子遗传学研究表明，由于AD、AR、AS具有相同的临床特点，具有明显的家族聚集现象，可能受相同的易感基因控制，只是基因型的不同而出现不同的特应性表型或严重程度不一的症状，在该类疾病的发病中，可能存在着特异基因，也可能是一定的相关易感基因相互共同作用而引起。鉴于此，AD、AR和AS可能具有相似的遗传易感因素。 目的：本次研究将在中国汉族人群中利用病例-对照关联分析方法首次对AD-GWAS所鉴别的易感基因/位点在AR、AS病例中进行验证，以期发现特应性疾病共同的易感基因/位点，同时研究分析遗传变异间相互作用对特应性疾病发病的潜在影响。 方法：(1)验证SNPs的选择：本研究团队利用GWAS，在汉族人群中鉴别7个SNPs与AD的易感性相关(1q21.3, FLG, rs11204971, rs3126085;5q22.1,TMEM232/SLC25A46, rs10067777, rs7701890, rs13360927, rs13361382;20q13.33,TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)；在一项欧洲人群AD-GWAS中，11q13.5(C11orf30)为AD新的易感位点，，因此在我们的AD-GWAS数据中，选择该区域P值最显著的2个SNPs rs7936562(P=1.81×10~(-2))和rs7124842(P=1.49×10~(-2))；全基因组连锁分析研究显示，在三个不同种族中鉴别14q11.2为哮喘的易感区域，据此推测该区域可能存在与特应性疾病相关的易感基因，因此选择该区域P值最显著的SNPrs4982958(P=4.42×10~(-3), CMA1)。共计10个SNPs对AR、AS病例和对照样本进行基因分型。4636例AD病例和13559例对照样本的10个SNPs基因分型数据均来源于我们前期AD-GWAS。 (2)验证阶段：将上述选择的10个SNPs，采用Sequenom MassArray基因分型系统分别在363例AR病例和668例对照、463例AS病例和985例对照中进行基因分型，经过数据处理和质控后，经遗传统计学分析。 (3)交互作用分析：5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位点上的4个SNPs(rs10067777,rs7701890, rs13360927, rs13361382)和1q21.3(FLG)上位点的2个SNPs(rs11204971和rs3126085)分别代表的是一个关联信号，从中各选1个SNP进行交互作用研究。另外，前期AD-GWAS鉴别一提示易感位点10q21.2(rs2393903, ZNF365)。共选7个SNPs(1q21.3, FLG, rs3126085;5q22.1, TMEM232/SLC25A46, rs13360927;10q21.2,ZNF365, rs2393903;11q13.5, C11orf30, rs7936562和rs7124842;14q11.2, CMA1,rs4982958;20q13.33, TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)分别在4636例AD病例和13559例对照、1473例AD伴AR病例和13559例对照、2993例AD不伴AR病例和13559例对照、621例AD伴AS病例和13559例对照、3846例AD不伴AS病例和13559例对照中进行交互作用研究，所有基因分型数据均来源于前期AD-GWAS；在AR和AS分析中，共选6个SNPs (1q21.3, FLG, rs3126085;5q22.1, TMEM232/SLC25A46,rs13360927;11q13.5, C11orf30, rs7936562和rs7124842;14q11.2, CMA1, rs4982958;20q13.33, TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)分别对363例AR病例和668例对照、463例AR病例和985例对照进行交互作用研究。 (4)基因生物学网络分析：根据基因的生物学功能，采用Ingenuity Pathway Analysis(IPA)对8个基因(FLG, TMEM232, SLC25A46, ZNF365, C11orf30, CMA1, TNFRSF6B和ZGPAT)进行生物学网络分析。 结果：(1) SNPs在AD中的研究结果：7个SNPs (FLG: rs11204971, rs3126085;5q22.1:rs7701890, rs10067777, rs13360927, rs13361382;20q13.33: rs6010620)与AD的易感性相关(P 5.00×10~(-8))；位于11q13.5(C11orf30)位点上的2个SNPs (rs7936562和rs7124842)与AD的易感性呈弱相关(P=2.98×10~(-4), P=8.49×10~(-3))。单倍型关联分析显示，1q21.3(FLG)位点两个SNPs (rs11204971和rs3126085)构成的风险性单倍型GA与AD的易感性相关(P=7.62×10~(-10))；5q22.1(TMEM232/SLC25A46)区域4个SNPs (rs10067777, rs7701890, rs13360927, rs13361382)构成的风险性单倍型GGGA与AD的易感性相关(P=1.20×10~(-10))；11q13.5(C11orf30)位点两个SNPs(rs7936562和rs7124842)构成的风险单倍型CG与AD的易感性相关(P=3.30×10~(-6))。通过交互作用研究，发现5q22.1_rs13360927-G与ZNF365_rs2393903-G携带有最小等位基因在AD伴有AR病例和对照中具有显著的交互作用(P=0.02)，且rs13360927基因型G/A+G/G与rs2393903基因型G/G在AD伴AR病例和对照中仍具有明显的交互作用(P=0.008)。 (2) SNPs在AR中的研究结果：14q11.2(CMA1)位点SNP rs4982958风险等位基因C与AR的易感性相关(P=0.002)；同时对rs4982958进行基因型遗传模式的关联分析发现，该位点更适合隐性遗传模式(P=8.00×10~(-4))。在对SNP rs4982958进行AR临床表型分层分析中，发现风险等位基因C与临床类型(持续性AR)(P=9.00×10~(-5))和SPT阳性数目(2)相关(P=3.00×10~(-4))，持续性AR组中其风险等位基因C频率明显高于间歇性AR组(74.2%vs65.4%, P=0.01)，SPT阳性数目2的AR组其风险等位基因C频率明显高于SPT阳性数目≤2的AR组(71.7%vs63.3%, P=0.038)；20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)位点SNP rs6010620风险等位基因G与临床类型(持续性AR)相关(P=0.006)，持续性AR组中其风险等位基因G频率明显高于间歇性AR组(32.6%vs24.7%, P=0.019)；单倍型关联分析显示，11q13.5(C11orf30)位点2个SNPs(rs7936562和rs7124842)构成的风险单倍型CG与AR的易感性相关(P=0.007)。 (3) SNPs在AS中的研究结果：14q11.2(CMA1)位点SNP rs4982958风险等位基因C与AS的易感性相关(P=3.04×10~(-4))，同时对rs4982958进行基因型遗传模式的关联分析发现，该位点更适合隐性遗传模式(P=3.00×10~(-4))。单倍型关联分析显示，5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位点4个SNPs (rs10067777, rs7701890, rs13360927,rs13361382)构成的风险性单倍型GGGA与AS的易感性相关(P=0.01)。 (4)基因生物学网络分析结果：通过IPA系统，8个基因中的7个基因(FLG,SLC25A46, ZNF365, C11orf30, CMA1, TNFRSF6B和ZGPAT)之间构成直接或间接的生物学网络作用(总评分21)。 结论：本研究通过病例-对照关联分析方法对AD-GWAS所鉴别的易感基因/位点在AR、AS病例中进行验证。在AR和AS人群中，鉴别AR易感位点和验证AS易感位点14q11.2(CMA1)。在AD和AS人群中，鉴别5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位点构成的风险性单倍型均与AD和AS的易感性相关。在AR人群中，鉴别20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)位点与临床类型持续性AR相关，可能为AD、AR共有的易感位点。在AD和AR人群中，鉴别11q13.5(C11orf30)位点构成的风险性单倍型均与AD和AR的易感性相关。在AD伴AR患者中，发现5q22.1(TMEM232/SLC25A46)与ZNF365有显著的交互作用，结合基因生物学网络分析，5q22.1区域与ZNF365基因遗传变异体的联合效应可能影响AD伴发特应性表型AR。本研究将加深对特应性疾病遗传基础的认识，对揭示特应性疾病共有的遗传学发病机制具有重要意义。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R758.2

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