Gpr48缺失抑制皮肤鳞状细胞癌发生发展及分子机制研究

发布时间：2016-11-20 14:05

  本文关键词：Gpr48缺失抑制皮肤鳞状细胞癌发生发展及分子机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《华东师范大学》 2011年

Gpr48缺失抑制皮肤鳞状细胞癌发生发展及分子机制研究

刘霞  

【摘要】：皮肤癌是人类最常见的癌症之一,每年都有数百万的发病率,并且有逐年上升的趋势,因此受到了人们的关注。皮肤癌主要分为三种,按危险程度从低到高来分,分别是：基底层细胞癌(basal cell carcinoma)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)以及黑色素瘤(melonoma)。其中,基底层细胞癌和鳞状细胞癌是皮肤癌中最常见的两种。鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)是源于上皮组织中角质细胞恶化的一种肿瘤,发展快,易转移,易发于裸露部位,如头、面、颈及手背,也见于口腔黏膜、唇、舌、外阴等部位。 Gpr48是近几年发现的一种G蛋白偶联受体,Gpr48在人和小鼠胚胎和成体组织中都有广泛表达,暗示其可能在组织器官的正常发育和生物功能的维持过程中发挥着重要的作用。Gpr48已证明主要分布在皮肤的表皮以及其附属器官,且控制毛发发育,表明Gpr48在维持皮肤组织正常功能方面可能发挥重要的作用。由于皮肤鳞状癌主要是角质细胞恶化引起的,因此推测Gpr48可能与其发病相关。本文旨在通过探讨Gpr48在皮肤鳞状细胞癌发生发展中的作用及其相关机制研究,为皮肤鳞癌的药物治疗寻找关键作用靶点。本文从以下两个方面开展研究： 一通过建立小鼠皮肤鳞状细胞癌模型,研究Gpr48在皮肤鳞状细胞癌发生中的作用 选用Gpr48+/+组、Gpr48+/-组以及Gpr48-/-组小鼠30只,通过DMBA/TPA两步法诱导小鼠产生皮肤鳞状细胞癌。从小鼠肿瘤生成开始,每周对肿瘤大小数目进行测量记录,并给小鼠拍照,最后对肿瘤多样性、肿瘤发生率以及肿瘤大小分布三个方面进行统计。根据各组小鼠肿瘤生成情况,判断Gpr48所发挥的作用。 实验发现,Gpr48-/-组小鼠的肿瘤数量明显较小,与Gpr48+/+组比较差异显著(P0.01),肿瘤大小差异非常显著(P0.001),肿瘤发生率显著降低(P0.05),说明Gpr48的缺失能够显著抑制DMBA/TPA诱导的皮肤鳞状细胞癌的发生。 二在分子水平上探讨Gpr48缺失抑制皮肤鳞状细胞癌发生发展的分子机制 免疫组化和HE染色发现：Gpr48基因敲除后,小鼠表皮组织中PCNA表达量明显降低,表明显著抑制了皮肤组织增生情况。Real time Quantitative PCR的方法检测发现,Gpr48缺失能够显著降低PKCα (P0.05)、PKC γ (P0.01)和PKCδ (P0.01)的转录水平,也显著降低了c-jun (P0.05)和c-fos (P0.05)的转录水平。在对炎症因子CD31和IL-6进行检测发现,Gpr48缺失之后,CD31和IL-6转录水平均有显著提高(P0.01、P0.05)。培养皮肤鳞状细胞癌细胞株A431,用ShRNA干扰Gpr48基因的表达,建立基因敲除稳转株(敲除率70%)。在细胞水平上检测到,经过TPA刺激后,Gpr48敲除后的细胞PKC δ表达量明显下调(P0.05),且c-jun和c-fos磷酸化水平显著降低(P0.05、P0.05)。说明Gpr48缺失后,能够显著降低TPA引起的PKC的表达,进而降低c-jun和c-fos即AP-1的表达,从而抑制皮肤鳞状细胞癌的形成。 综合两个部分的实验结果,可以得出如下结论： 1成功运用DMBA/TPA二步法诱导小鼠生成皮肤鳞状细胞癌动物模型,该模型对于研究皮肤鳞状细胞癌发生发展机制以及治疗方法是非常有效的。 2Gpr48基因敲除后,DMBA/TPA诱导的皮肤鳞癌在肿瘤多样性、肿瘤发生率以及肿瘤大小上较野生型均显著降低,说明Gpr48缺失后能有效地抑制TPA引起的皮肤鳞状细胞癌的发病几率。 3Gpr48基因敲除后,小鼠表皮组织中PCNA表达量明显降低,说明显著抑制了皮肤组织增生情况。TPA能够刺激PKC的表达活化,而Gpr48缺失后,能明显降低PKC的表达水平,PKC表达受到抑制进而降低了c-jun和c-fos(AP-1)的表达水平,从而进一步抑制了皮肤鳞状细胞癌的发生发展。

【关键词】：
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R739.5
【目录】：

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