一Bart综合征家系报告及该家系COL7A1基因分析

发布时间：2018-05-03 11:17

本文选题：Bart综合征 + 遗传性皮肤病　；参考：《山东大学》2016年硕士论文

【摘要】：Bart综合征(Bart's syndrome)是显性遗传性营养不良型大疱表皮松解症的一种,1966年Bart等首先报道本病,为常染色体显性遗传。目前认为该病是显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症的一个临床变异型,临床表现以小腿皮肤缺失、皮肤和黏膜脆性增加、甲营养不良等为特征。营养不良型大疱性表皮松解症(DEB),是一组具有明显临床和遗传异质性的大疱性疾病。其根据基底膜带的累及情况分为不同的亚型。最近研究发现有10个特殊基因突变引起不同亚型。营养不良型大疱性表皮松解症临床主要表现为紧张性大疱,大疱破溃后糜烂面潮红,愈后瘢痕扩张、萎缩或肥厚。瘢痕的趋势说明,在皮肤基底膜带的致密层下方水疱形成后,诱发了真皮中间叶细胞的创伤愈合反应。除了皮肤水疱和糜烂面,消化系统,特别是食管,也易出现水疱和愈后瘢痕。另外,DEB患者也可出现角膜糜烂、甲营养不良或脱失。病情严重时,甚至出现关节挛缩而严重影响患者生活质量。手足部的广泛结痂也常与转移性的鳞状细胞癌有关。DEB的临床病谱表明,临床表现大多局限在为皮肤水疱或甲损害。早期的基因连锁分析将DEB的致病基因定位在3号染色体的断臂,3p21.1区,后来发现编码Ⅶ型胶原的基因COL7A1为本病的致病基因。COL7A1是一个复杂的基因,包含118个外显子,由大约31,000个碱基对组成,转录后形成包含9,287个碱基对的mRNA,翻译后形成大小为350KDa的蛋白多肽。此蛋白的中心部位是由Gly-X-Y重复序列折叠而成的胶原片段,具有三螺旋结构。与传统间质胶原(如Ⅰ～Ⅲ型胶原)相比,Ⅶ型胶原的三螺旋结构在中心成胶区有包含39个氨基酸的非成胶区插入。中心成胶区外有1个约145KDa的氨基末端球状区(NC1)和1个20KDa的碳基末端球状区(NC2)。NCI由与已知黏附蛋白同源的子模组成,包括软骨基质蛋白、9个连续的Ⅲ型纤维连接蛋白样区域、1个与血管假血友病因子A同源的区域。NC2具有与Kunitz蛋白酶抑制剂同源的片段,但尚未发现其功能。尽管皮肤成纤维细胞也可表达COL7A1,在体内,Ⅶ型胶原主要由表皮的角质形成细胞合成。此蛋白在细胞内组装过程中,三条蛋白质链互相连接并折叠成三聚体结构。Ⅶ型胶原从细胞中分泌出后,通过碳基末端的相互连接及分子间二硫键的稳定作用,形成反向平行二聚体。在此过程中,NC2部分被移除。随后,几个Ⅶ型胶原二聚体分子从侧面聚集组装成锚原纤维,锚原纤维从基底膜带延伸至真皮乳头层,由此将表皮与真皮紧密连接起来。有学者认为锚原纤维两端Ⅶ型胶原的NC1与基底膜带的大分子(如层粘连蛋白和Ⅳ型胶原)连接。Ⅶ型胶原中心三螺旋胶原区的结构是特征性的连续Gly-Xaa-Yaa结构。迄今为止,各型DDEB除新生儿暂时性太疱性表皮松解症外,突变方式均为错义突变引起的Gly置换。胶原区Gly-Xaa-Yaa结构中的甘氨酸对于胶原分子的结构是至关重要的只有当Gly被其他种类的氨基酸替代时,这种Gly-Xaa-Yaa结构才被改变。甘氨酸被替代有可能改变了三螺旋结构的稳定性,使Ⅶ型胶原分子易被蛋白水解酶降解,不能形成锚状纤维。虽然这种突变没有引起多肽分子的巨大变化,但Ⅶ型胶原是同源三聚体,若突变与正常基因的表达相同,那么仅有1/8的胶原分子完全由正常的多肽组成,进而在形成Ⅶ胶原二聚体时则仅有1/64是完全由正常多肽形成的。本课题收集到一阳性家系,并检测其基因突变情况。目的找到此家系中患者的基因突变位点,以探索Bart综合征的遗传学基础。方法收集一Bart综合征家系的临床资料,对先证者及家系成员进行详细的体格检查与病例记录。取先证者父亲皮损行组织病理检查以诊断疾病。提取先证者及家系成员外周血DNA,以20名健康志愿者外周血DNA作正常对照,应用PCR扩增COL7A1基因编码区的全部外显子行双向DNA测序。结果在COL7A1基因发现了4个未报道过的突变位点。第1外显子的第6位碱基由C突变为G,第21外显子的第107位由A突变为G,第73外显子的第103位由G突变为A,第108外显子的第58位由C突变为T。此家系的正常人和20名正常对照者中均未发现此突变。结论此家系中患者的COL7A1基因存在突变位点,此可能为该疾病的遗传学病因。此突变位点有望成为Bart综合征早期诊断的指标和治疗的靶点。
[Abstract]:In addition , it has been found that there are 10 special gene mutations that cause different subtypes . In addition , there are 10 special gene mutations which are characterized by loss of skin , increased skin and mucosa fragility , and muscular dystrophy .

【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R758.59

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