基于PubChem数据库的CRM1抑制剂虚拟筛选及对痤疮治疗的应用

发布时间：2017-03-17 15:01

  本文关键词：基于PubChem数据库的CRM1抑制剂虚拟筛选及对痤疮治疗的应用，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：共价抑制剂小分子,是一类通过共价键与靶蛋白发生不可逆结合,进而发挥生物学功能的抑制剂。CRM1属于核孔蛋白β家族,是一种普遍存在的转运受体蛋白,通过一个疏水的核输出信号多肽序列Φ1-X2,3-Φ2-X2,3-Φ3-XΦ4结合货物,将其从细胞核转运至细胞质。CRMl的抑制剂能够与CRM1上的Cys528发生迈克尔加成反应来抑制其转运能力,大多数情况下这种结合是不可逆的。计算机辅助药物设计是一种新兴的用于分子药物设计和优化的技术。它综合了计算机化学和分子药理学等多种学科,运用一定的程序在计算机上模拟配体与受体之间的结合过程。该技术具有设计药物周期短、节约实验成本的特点。痤疮是一种好发于面部的皮肤病,由于其治疗过程具有反复性,因此这种疾病困扰了很大一部分青春期的患者。因此设计和运用靶向CRM1蛋白的天然共价抑制剂治疗痤疮变得尤为重要。本研究首先将一药效团在PubChem数据库中进行了垂钓,然后通过AutoDock Tools分子对接软件对含有该药效团的结构和CRM1进行了分子对接,随后选取了Parthenolide和Tripolide进行了分子动力学模拟。最后我们对番木瓜种子中含有靶向CRM1蛋白的天然共价抑制剂的成分进行了提取,并将其应用到兔耳痤疮模型中观察其治疗效果。通过以上实验方法,我们得到了如下结论：(1)在PubChem提供的所有数据库中,共有86个数据库中含有具有该药效团结构的化合物,化合物共有334个；(2)分子对接结束后,我们从中选取了打分最好的10种结构来进一步分析,并将10种结构与Leptomycin B和CRM1-NES结合口袋的相互作用进行比较分析,结果表明这10种结构在理论上能够成为有效的CRM1抑制剂。(3)分子动力学模拟表明Parthenolide、Triptolide的结合模式均与Leptomycin B的结合模式相类似,CRM1/Triptolide与的相互作用明显优于CRM1/Parthenolide,可以对其进行活性等具体实验来进行验证。(4)番木瓜种子提取物在治疗痤疮方面表现出一定的效果。
【关键词】：CRM1抑制剂 虚拟筛选 分子对接 分子动学模拟 痤疮
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TP311.13;R758.733
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 引言10-11
• 1 文献综述11-32
• 1.1 共价抑制剂小分子11-15
• 1.1.1 概述11
• 1.1.2 分类11-15
• 1.2 靶向CRM1蛋白的共价抑制剂小分子15-22
• 1.2.1 核孔复合体的结构和功能15-17
• 1.2.2 CRM1结构及特征17-18
• 1.2.3 CRM1的生理功能18-19
• 1.2.4 识别货物19
• 1.2.5 CRM1抑制剂19-22
• 1.3 靶向CRM1蛋白的天然共价抑制剂治疗痤疮22-27
• 1.3.1 概述22
• 1.3.2 分类22-24
• 1.3.3 痤疮的治疗方法24-27
• 1.4 计算机辅助药物设计27-31
• 1.4.1 概述27
• 1.4.2 方法27
• 1.4.3 分子对接27-30
• 1.4.4 分子动力学模拟30-31
• 1.5 本论文研究的内容31-32
• 2 基于PubChem数据库虚拟筛选和分子对接32-48
• 2.1 材料和方法32-38
• 2.1.1 材料32-33
• 2.1.2 方法33-38
• 2.2 结果和分析38-47
• 2.2.1 数据库搜索结果38-39
• 2.2.2 虚拟筛选结果及分析39-47
• 2.3 本章小结47-48
• 3 两种CRM1抑制剂的分子动力学模拟48-67
• 3.1 引言48-50
• 3.1.1 Parthenolide48
• 3.1.2 Triptolide48-50
• 3.2 工具50-51
• 3.2.1 Gromacs50
• 3.2.2 UCSF chimera50-51
• 3.2.3 ACPYPE51
• 3.2.4 PRODRG51
• 3.3 计算方法51-55
• 3.3.1 分子对接51
• 3.3.2 分子动力学模拟51-55
• 3.4 结果和讨论55-65
• 3.4.1 分子对接结果分析55-58
• 3.4.2 分子动力学模拟分析58-62
• 3.4.3 结合自由能的计算62-65
• 3.5 本章小结65-67
• 4 番木瓜种子提取物治疗痤疮67-72
• 4.1 前言67
• 4.2 材料与方法67-69
• 4.2.1 材料67-68
• 4.2.2 方法68-69
• 4.3 结果69-71
• 4.3.1 造模结果69-70
• 4.3.2 番木瓜种子提取物的治疗结果70-71
• 4.4 本章小结71-72
• 结论72-73
• 参考文献73-79
• 附录A 86个数据库的名称以及含有该药效团结构的个数79-82
• 附录B 334种结构的名称82-85
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况85-86
• 致谢86-87

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 段金娜;齐方洲;曹立虎;;黄秀深教授仿清胃散治疗痤疮经验[J];光明中医;2011年02期

2 李泽友;沈文涛;言普;周鹏;;番木瓜中异硫氰酸苄酯及其前体物质苄基硫代葡萄糖苷的含量分析[J];药物分析杂志;2011年04期

  本文关键词：基于PubChem数据库的CRM1抑制剂虚拟筛选及对痤疮治疗的应用，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：253024