铱（Ⅲ）多吡啶配合物抗黑色素瘤活性研究

发布时间：2020-05-13 15:01

【摘要】：目前,癌症正严重威胁着人类的健康。铂类金属抗癌药物因其高效且广谱的抗癌特性,被广泛应用于多种癌症的治疗中。该类药物的主要作用机制为通过结合癌细胞的DNA来抑制其复制过程,进而诱导癌细胞凋亡。首个获批的铂类金属抗癌药物,顺铂(Cisplatin),至今仍是睾丸癌、卵巢癌等常见癌症的首选药物。然而,顺铂具有一系列较强的毒副作用,会使接受相关治疗的病人承受巨大的痛苦。不仅如此,长期使用顺铂还会使癌细胞产生耐药性。这促使人们开始寻找更为安全,更为有效的金属配合物类抗癌药物。研究人员提出了多种开发金属类抗癌药物的新策略,主要方法之一是替换配合物的核心金属。同属于铂系过渡金属的铱(Iridium),是一个极具潜力的候选者。铱(Ⅲ)具有较高的配位数,这意味着其所能接受的配体结构具有广泛的多样性。这为研究人员提供了设计具有新作用机制的药物的可能性。目前,在金属配合物的相关研究中,以联吡啶、菲罗啉等为代表的多吡啶类配体有着非常广泛的应用。研究表明,多种多吡啶金属配合物均具有一定的生物活性,并且拥有不同的作用机制。本实验室在以前工作的基础上,合成了一系列的铱(Ⅲ)多吡啶配合物。为了探究该类配合物的抗癌活性及作用机制,我们围绕着其抗黑色素瘤活性进行了研究。本文中,我们首先通过紫外-可见光吸收光谱、荧光光谱对这一系列配合物进行了表征。其后,使用小鼠黑色素瘤细胞(B16),采用噻唑蓝(MTT)法对各个配合物的抗黑色素瘤活性进行评估。从中筛选出了具有较强抗黑色素瘤活性且具有荧光性质的配合物Ir-10,[Ir(2-Phenylquinoline)_2(1,10-Phenanthrolin-5-amine)]PF_6。然后,选用人肝癌细胞(HepG2)、小鼠脑神经瘤细胞(Neuro-2a)、人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)等细胞系,检测该配合物对不同类型细胞的细胞毒性。并通过流式细胞术、染色观察B16细胞的形态变化等方法验证Ir-10能诱导细胞凋亡。使用荧光显微镜,观察Ir-10在B16细胞内的分布情况;测定经Ir-10处理后B16细胞内活性氧(ROS)水平的变化;使用小牛胸腺DNA(ct-DNA)对Ir-10与DNA的结合能力进行评估;通过流式细胞术,检测Ir-10对细胞周期的影响。最后,采用向C57BL/6小鼠腋下皮下注射B16细胞的方法建立了小鼠皮下黑色素瘤模型。通过该模型,对Ir-10的体内抗癌活性进行验证,并考察其是否对正常组织存在毒副作用。结果显示,具有荧光性质的Ir-10不仅拥有较好的抗黑色素瘤活性,其对顺铂不敏感的癌细胞也能产生理想的抑制效果。Ir-10的作用机制与顺铂等配合物不同,可能是通过促使细胞内ROS水平提升从而诱导细胞产生凋亡。Ir-10在荷瘤小鼠体内能发挥正常的抗癌活性,但同时也会产生一定的毒副作用。综上所述,Ir-10展现出了良好的体内外抗癌活性,这证明了铱(Ⅲ)多吡啶配合物有望成为一种新型的金属类抗癌药物。以上结果为铱类金属配合物的相关研究提供了参考,也为后续进一步改良铱(Ⅲ)多吡啶配合物的结构打下了基础。
【图文】：

抗癌药,配合物

1.2 金属类抗癌药物的研究进展1.2.1 铂（Platinum，Pt）类金属抗癌药20 世纪 60 年代，在一次实验中，Rosenberg 等［9］偶然发现铂电极的电解产物对大肠杆菌的分裂具有抑制作用。在进一步的研究中，他们对铂的多种配合物进行了检测，，并成功发现了顺铂这一对细胞的分裂具有极强的抑制作用的配合物。这一研究成果揭开了针对金属配合物类抗癌药物的研究的序幕。目前，对于铂类抗癌药物的研究主要集中在改变配合物结构与改换药物递送方法这两方面上。多个实验证明，可以通过增加或改变功能性配体及特异性配体，或使用纳米递送给药等方式，将铂类金属抗癌药物靶向递送至病灶处，继而减少铂类药物的全身性分布，从而达到减轻副反应的效果［10,11］。另有文献表示，反式铂（II）配合物、多核铂（II）化合物以及非共价结合铂（II）配合物等，均展示出了一定的抗癌活性［11,12］。同时，也有部分研究通过制作毒性较小的铂（IV）络合物来充当前体药物，使其在进入癌细胞后被激活并释放出具有较强细胞毒性的铂（II）配合物，从而达到杀伤癌细胞的效果［13］。

多吡啶配合物

图 3-1 本实验所用的铱（III）多吡啶配合物结构及对应编号Fig. 3-1. Structure and corresponding number of each Iridium(III) polypyridyl complex for thisexperiment
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R739.5

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