自体全血注射联合抗组胺药对ASST阳性CSU的临床疗效及其机制研究

发布时间：2020-05-17 02:32

【摘要】：研究背景:慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一种以皮肤粘膜反复起风团和/或血管性水肿为主要临床表现的慢性瘙痒性皮肤病,病程通常超过6周。本病的病因复杂,包括遗传、变态反应、慢性感染、凝血异常和自身免疫等多种因素可能参与其发病机制。近年来的研究显示,以针对免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)或其高亲和力受体(FcεRI)的功能性免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)型自身抗体以及针对自身抗原或外界抗原的IgE型自身抗体为代表的自身免疫因素在CSU发病中扮演重要角色。携带功能性IgG型或IgE型自身抗体的CSU被认为是自身免疫性慢性荨麻疹(autoimmune chronic urticaria,AIU)。自体血清皮肤试验(autologous serum skin test,ASST)是筛选慢性荨麻疹患者是否存在自身反应性的特异性和敏感性方法之一。ASST阳性的慢性自发性荨麻疹患者较ASST阴性CSU而言,在临床上往往症状和体征更重、控制症状所需的抗组胺药更多、病程也更长,是临床治疗上的一大棘手问题。近年来国外研究发现自体全血注射(autologous whole blood injections,AWBI)与自体血清疗法(autologous serum therapy,AST)有助于改善慢性荨麻疹(尤其是伴ASST阳性者)的临床症状,但其疗效作用的免疫学机制尚不明确。目的:研究自体全血注射(AWBI)联合抗组胺药对ASST阳性慢性自发性荨麻疹的临床疗效及其对血浆IgG抗FcεRI、总IgE、D二聚体水平、外周血嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63表达以及CD4~+CD25~+CD127~-Treg细胞比例的影响,探讨自体全血注射联合抗组胺药物治疗ASST阳性慢性荨麻疹的免疫学作用机制。方法:收集ASST阳性的慢性自发性荨麻疹患者80例,随机分成AWBI组(40例)及对照组(40例),AWBI组接受每周一次自体全血注射治疗,共12次,同时给予第二代抗组胺药物治疗,对照组单纯使用第二代抗组胺药治疗。评估不同治疗时点(基线、第4周、第8周以及第12周)两组患者周荨麻疹活动程度评分(UAS7)以及皮肤病生活质量指数(DLQI)的变化。另外选取同期我院体检中心25例健康人作为体外试验的健康对照组。治疗前与治疗第12周分别用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)或免疫比浊法检测AWBI组患者(30例)血浆IgG抗FcεRI、总IgE、D二聚体水平,在治疗前、第4周、第8周以及第12周用流式细胞仪观察AWBI组患者(30例)外周血嗜碱性粒细胞FcεRI、CD63表达的改变,在治疗前与第 12周观察AWBI组患者(27例)外周血CD4~+CD25~+CD127~-Treg细胞比例的变化。并对以上实验室指标与病情严重程度(UAS7)、治疗反应程度(UAS7改善值)作相关性分析,探讨自体全血注射联合抗组胺药物治疗荨麻疹的疗效机制。结果:1.治疗前,两组UAS7、DLQI评分无明显差异(均P0.05);治疗后(第12周)两组UAS7、DLQI评分较基线值均明显降低(均P0.001),治疗后AWBI组UAS7、DLQI评分均显著低于对照组(均P0.01);AWBI组总有效率为75%(30/40),显著高于对照组总有效率45%(18/40)(P0.05)。2.ASST阳性CSU患者血浆IgG抗FcεRI、总IgE、D二聚体基线值均显著高于健康对照组(均P0.05)或正常参考值;AWBI联合抗组胺药治疗后(第12周)患者血浆IgG抗FcεRI、D二聚体水平较治疗前显著下降(均P0.05),总IgE无明显变化;血浆总IgE、D二聚体基线值与UAS7评分基线值、UAS7改善值均呈不同程度的正相关(均P0.05)。3.ASST阳性CSU患者嗜碱性粒细胞FcεRI基线值显著高于健康对照组(P0.001),并与血浆总IgE水平呈明显正相关(r=0.637,P0.001)。患者嗜碱性粒细胞FcεRI以及CD63表达在AWBI联合抗组胺药治疗第4周时均较基线、第8周较第4周均显著降低(均P0.01)。治疗前至第4周、第4~8周以及第8~12周的FcεRI的变化值与ASST阳性血清诱导的CD63变化值均呈不同程度正相关,r值分别为0.364、0.422、0.455,P值均0.05。嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63表达的基线值与UAS7改善值均呈不同程度的正相关。4.ASST阳性CSU患者外周血CD4~+CD25~+CD127~-Treg细胞比例基线值较健康对照组明显降低(P0.05);AWBI联合抗组胺药治疗后(第12周)患者Treg细胞表达较基线有升高趋势(P0.05)。5.基于对AWBI联合抗组胺药物的治疗反应程度(UAS7改善值)将ASST阳性CSU患者分为反应者(Responders/R:UAS7改善值314分)与非反应者(Non-responders/NR:UAS7改善值14分)。反应者血浆总IgE、D二聚体、嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63表达的基线值均较非反应者明显升高(P均0.05);治疗后反应者IgG抗FcεRI、D二聚体水平较治疗前显著降低(P均0.05),而非反应者IgG抗FcεRI、D二聚体水平治疗前后无明显改变;反应者嗜碱性粒细胞FcεRI、ASST阳性血清刺激的CD63表达均在第4周较基线、第8周较第4周显著降低(P均0.05),非反应者FcεRI、ASST阳性血清刺激的CD63表达仅在第4周较基线显著降低(P0.05);治疗12周时反应者Treg细胞比例较治疗前显著升高,而非反应者Treg细胞比例治疗前后无明显反应。6.以反应者与非反应者作为分组变量进行受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析显示,血浆总IgE浓度的曲线下面积(area under curve,AUC)为0.756(P0.05),在最佳界值浓度51 UI/mL时有较高的灵敏度(82.35%)与特异性(69.23%)。血浆D二聚体浓度AUC为0.828(P0.01),在最佳界值浓度0.545 mg/L时有较高的灵敏度(76.47%)与特异性(92.31%)。结论:1.自体全血注射联合抗组胺药治疗ASST阳性慢性自发性荨麻的临床疗效明显优于单纯使用抗组胺药,提示自体全血注射有助于改善ASST阳性慢性自发性荨麻疹的临床症状,提高患者生活质量。2.自身免疫与凝血异常参与CSU的发病进程。自体全血注射联合抗组胺药治疗可能通过下调IgG抗FcεRI、D二聚体水平来调节自身免疫及凝血功能。血浆总IgE、D二聚体基线值可作为预测ASST阳性CSU患者是否可明显获益于自体全血注射联合抗组胺药治疗的免疫学标志物。3.嗜碱性粒细胞FcεRI的表达与血浆IgE表达呈正相关,FcεRI与IgE的高表达与荨麻疹病情严重程度正相关。对嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63表达的双重抑制可能是自体全血注射联合抗组胺药物治疗荨麻疹的重要细胞分子学机制。嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63高表达的患者更可能获益于自体全血注射联合抗组胺治疗。4.Treg细胞比例减少可能与CSU发病相关,恢复Treg细胞正常比例可能是自体全血注射联合抗组胺药物治疗ASST阳性CSU的作用机制之一。5.基于对AWBI联合抗组胺药的治疗反应将ASST阳性CSU患者进一步细分为反应者与非反应者,发现两组患者治疗前后血浆炎症因子表达模式、嗜碱性粒细胞反应性与Treg细胞比例等方面存在明显差异:反应者血浆IgE和D二聚体水平、嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63的表达均较非反应者升高;相对于非反应者,反应者在治疗后IgG抗FcεRI、D二聚体水平、嗜碱性粒细胞FcεRI与CD63表达较治疗前明显降低,而Treg细胞比例较治疗前显著升高。
【图文】：

临床试验流程图

：各孔均加入反应终止液 100μl；止反应后立即在酶标仪 450nm 波长处测定各孔的光密度l 工作表中分别以标准品的浓度和 OD 值为横、纵坐标曲线方程公式计算出各血浆样本 IgE 浓度数值。浊法检测血浆 D 二聚体浓度本院检验科专职技术员采用 SYSMEX CS-5100 全自动，正常值的参考范围 0～0.55mg/L.方法ad Prism7.00 软件处理相关实验数据。根据 D'Agostino ，计量资料显示为平均数±标准差或中位数与四分位数间或 Mann-Whitney U 检验，同一组治疗前后比较采用配秩和检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用 Fisher earman 相关分析法。利用 ROC 曲线评价血浆免疫因子的预测价值。以 P<0.05 判断为显著性。线
【学位授予单位】：中国人民解放军陆军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R758.24

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本文编号：2667780