银屑病全基因组关联分析中遗传性缺失的量化研究

发布时间：2017-03-25 10:06

  本文关键词：银屑病全基因组关联分析中遗传性缺失的量化研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景:银屑病(Psoriasis vulgaris,PV,OMIM:#177900)是一种常见的免疫介导的皮肤病,其基本病理特征是表皮增生,炎性细胞浸润和血管重构等。一般认为遗传因素、环境因素以及两者之间相互作用在银屑病的发病机制中起着重要作用。但其确切病因尚未阐明。随着国际人类基因组单体型图计划(The International Haplotype Map Project,简称Hap Map计划)的完成、高通量基因分型技术的发展与成熟,全基因组关联研究(Genome-wide Association Study,GWAS)逐渐成为研究复杂疾病易感基因最常用的方法之一。国际上多个研究小组在不同种族大样本量中对银屑病易感基因开展了GWASs,发现40余个银屑病新的易感基因/信号,有效地揭示了银屑病的遗传学机制。然而,研究表明GWAS所鉴定的易感基因仅能解释银屑病一小部分遗传背景,存在“遗传性缺失”现象,仍存在未知的基因变异与银屑病相关。充分整合和深入挖掘GWAS数据,进一步揭示银屑病GWAS中“遗传性缺失”的大小,探索可能存在的未知易感基因,已成为当前科学家研究银屑病易感基因的重点和难点。研究目的:通过深度挖掘银屑病GWAS数据,对汉族人银屑病GWAS中的“遗传性缺失”进行量化,鉴定基因组常见变异对银屑病GWAS“遗传性缺失”的影响,为银屑病易感基因后续研究提供方向。研究方法:通过对本研究团队前期研究已鉴定的汉族人群银屑病12个易感基因/位点的GWAS数据(1,139例PV患者和1,132例正常对照),在前期混合线性数据模型研究的基础上,进行表型关联—基因型关联回归分析,探索银屑病多基因遗传的结构,评估前期GWAS数据的遗传度,量化“遗传性缺失”的大小;对前期运用全外显子组芯片研究银屑病易感基因/位点时(含9,390例银屑病患者和10,800例正常对照),存在提示性关联意义的FLT3基因多态性位点rs34172843(P=6.47×10-6,OR=1.18),进行基因型和临床表型(发病年龄、发病严重程度、皮损类型及家族史)的相关性分析,探讨FLT3基因多态性与汉族人银屑病临床表型的相关性。本研究将揭示银屑病GWAS中未达到全基因组显著关联意义的常见基因变异中可能存在银屑病易感基因,为后续研究银屑病易感基因提供方向。研究结果:1.在2,271例汉族人银屑病GWAS数据中,通过表型关联—基因型关联回归分析,发现银屑病40.6%的易患性可由其中的常见变异捕获(s.e.=11.0%);经数据质控和基因填补后,发现45.7%的银屑病易患性被常见的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)所捕获(s.e.=12.5%),通过与前期研究结果比较,表明混合线性模型分析低估了汉族人银屑病GWAS数据所捕获的遗传度;发现HLA区域基因组变异可以解释11.7%的银屑病易患性(s.e.=2.1%);本课题组GWAS前期发现的12个易感信号仅能解释银屑病易患性的16.2%(s.e.=3.4%),进一步证实和量化了银屑病GWAS中“遗传性缺失”;发现银屑病符合典型的多基因遗传模式,且每条常染色体所捕获的银屑病易患性与染色体的长度正相关(r2=0.87,P=6.52×10-10);常见变异和罕见变异的表型关联—基因型关联回归分析显示,罕见变异仅能覆盖0.8%(s.e.=6.9%)的银屑病易患性,常见变异能覆盖30.2%(s.e.=7.2%)的银屑病易患性。2.基因型—表型相关性分析研究:发现FLT3基因多态性位点rs34172843的等位基因频率分布在病例组与对照组有统计学意义(P=5.2×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。2.1发病年龄:发病年龄40岁的患者组(迟发型)和发病年龄≤40岁的患者组(早发型)之间rs34172843等位基因的分布频率差异无统计学意义(P=0.46);发病年龄40岁(迟发型)的银屑病与对照相比,rs34172843等位基因的分布频率无统计学意义(P=0.45);发病年龄≤40岁(早发型)的银屑病与对照比较,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率有统计学意义(P=4.06×10-3,OR=1.16,95%CI=1.05-1.29)2.2严重程度:轻度患者组与中度患者组之间rs34172843等位基因的分布频率差异具有统计学意义(P=1.44×10-2,OR=1.21,95%CI=1.04-1.41);中度患者组与重度患者组之间rs34172843等位基因的分布频率差异无统计学意义(P=0.78);轻度患者组与重度患者组之间rs34172843等位基因的分布频率差异无统计学意义(P=0.34);轻度银屑病患者组与正常对照组比较,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率有统计学意义(P=2.14×10-4,OR=1.24,95%CI=1.11-1.38);中度银屑病患者组与正常对照组比较,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率无统计学意义(P=0.76);重度银屑病患者组与正常对照组比较,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率无统计学意义(P=0.65)。2.3皮损类型:点滴型患者组和斑块型患者组之间rs34172843等位基因的分布频率差异有统计学意义(P=4.76×10-2,OR=1.16,95%CI=1.00-1.35);点滴型PV患者组与正常对照相比,基因多态性位点rs34172843等位基因分布频率有统计学意义(P=7.13×10-4,OR=1.28,95%CI=1.11-1.47);斑块型PV患者组与正常对照相比,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率无统计学意义(P=0.09)。2.4家族史:家族史阳性患者组和家族史阴性患者组之间rs34172843等位基因的分布频率差异无统计学意义(P=0.91);家族史阳性银屑病患者组与正常对照相比,基因多态性位点rs34172843等位基因分布频率无统计学意义(P=0.11);家族史阴性银屑病患者组与正常对照相比,基因多态性位点rs34172843等位基因的分布频率有统计学意义(P=9.10×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。研究结论:本课题首次对银屑病全基因组关联分析数据进行表型关联—基因型关联回归分析,并且针对未达到GWAS水平(P5×10-8)的银屑病关联位点开展了基因型—表型相关性分析,全面探索了银屑病多基因遗传结构,证实了银屑病全基因组关联分析中存在的“遗传性缺失”,并且量化了汉族人银屑病全基因组关联分析中“遗传性缺失”的大小。本次研究通过对GWAS数据的深入整合和挖掘,为进一步探索银屑病的遗传性病因、研究银屑病的发病机理、个体化诊疗以及靶向药物的研发等具有重要科学价值。
【关键词】：银屑病 易感基因 全基因组关联研究 遗传性缺失
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R758.63
【目录】：

• 英文缩写词表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 1 引言13-14
• 2 研究部分14-40
• 2.1 银屑病多基因遗传结构模式研究14-24
• 2.1.1 研究背景与研究目的14-16
• 2.1.2 实验材料与方法16-20
• 2.1.3 实验结果20-24
• 2.2 FLT3基因多态性与汉族人寻常型银屑病临床表型的相关性分析24-40
• 2.2.1 研究背景与研究目的24-25
• 2.2.2 实验材料与方法25-35
• 2.2.3 实验结果35-40
• 3 讨论40-42
• 4 结论42-43
• 5 参考文献43-47
• 附录47-49
• 致谢49-51
• 课题综述51-58
• 参考文献55-58

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10 吕艳;阿维A对银屑病患者血脂影响的回顾性分析[D];郑州大学;2015年

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