动力蛋白激活蛋白基因家族的表达在人皮肤黑色素瘤预后中的价值

发布时间：2020-06-05 03:22

【摘要】：目的 皮肤黑色素瘤(Skin cutaneous melanoma,SKCM)是来源于皮肤基底层的黑色素细胞恶变而导致的癌症,是全球最危险的皮肤癌类型之一。紫外线照射(ultraviolet light,UV)和黑痣(moles)的恶变等因素等是SKCM发生的高危因素。目前,对于SKCM的治疗方法大多为手术切除、放疗以及化疗等手段。据统计,美国SKCM患者经过治疗后的5年生存率大约为98%,IV期SKCM患者的5年生存率仅为3%。而学术界尚无用于SKCM患者诊断和预测预后的金标准生物标记物,而如何预测SKCM的生存率等预后信息对于SKCM患者临床个体化、精准化的治疗有着重要的指导意义。动力蛋白激活蛋白(Dynactin,DCTN)是由DCTN基因家族编码的6个亚基的多亚基蛋白质,包括DCTN1、DCTN2、DCTN3、DCTN4、DCTN5和DCTN6。先前研究表明,DCTN家族基因对肿瘤的发生、发展和转归有一定的作用。而在SKCM相关研究中,DCTN1和DCTN2在黑色素细胞的树突中有所表达;DCTN6的功能对黑色素瘤细胞同样有所影响。这些先前的研究结果对于本研究探索DCTN家族基因表达在SKCM中的预后价值提供了理论基础。方法 我们着重分析了DCTN基因家族的表达量在SKCM中的预后价值。基因表达谱数据包括DCTN家族基因的表达量以及生存天数、生存状态、性别、年龄和肿瘤分期等临床数据均来源于TCGA数据库(The Cancer Genome Atlas,TCGA)。该数据库包含了472例SKCM病人的详细的临床信息及预后资料。本研究经过排除,纳入了458例SKCM患者,首先将DCTN家族基因的表达量按照中位数(Median value)分为高表达组和低表达组,采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型(比例风险模型)进行单因素生存分析,其次纳入临床资料进行多因素生存分析的校正,并计算风险率(Hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence interval,CI),最后使用R语言建立预测SKCM患者生存率的列线图(Nomogram)模型。最终通过DAVID(The Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery)、GeneMANIA、蛋白互作网络(protein-protein interaction network,PPI network)以及GSEA(gene set enrichment analysis)等工具来富集以及预测DCTN基因家族的生物学功能以及分子机制进行探索。结果 在458例SKCM患者中,低表达DCTN2、低表达DCTN5和高表达DCTN6的患者有着更高的总体生存率(Overall survival,OS)(P0.05);DCTN基因家族中其余基因的表达在生存分析中的结果无统计学意义;DCTN2、DCTN5和DCTN6在各肿瘤分期中的表达差异无统计学意义。在列线图模型中,肿瘤分期的分数根据分期的提高而提高;高表达的DCTN2和DCTN5分数均较高,低表达的DCTN6分数较高,总分数越高的病人生存率越低,从而可以直观预测SKCM患者的生存率。富集结果显示DCTN2、DCTN5和DCTN6分别参与了紫外线反应、细胞周期、细胞凋亡、WNT细胞信号通路和P53细胞信号通路等。结论 通过生存分析和GSEA等工具对于DCTN家族基因功能的研究,我们发现了在SKCM患者中,DCTN2和DCTN5低表达以及DCTN6高表达的患者有着更高的总体生存率,并建立了能直观预测SKCM患者生存率的列线图模型,DCTN2、DCTN5和DCTN6可作为预测SKCM患者预后的潜在生物标记物。使用GSEA来预测这三个基因的分子机制,为SKCM患者的预后预测、个体化治疗以及进一步的科研提供指导性的线索。
【图文】：

24图 3-1 DCTN 家族基因在人体内各组织表达分布图 （A）DCTN1；（B） DCTN2；（C）DCTN3Figure 3-1 The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (A) DCTN1; (B) DCTN2(C) DCTN3

25图 3-1 续 DCTN 家族基因在人体内各组织表达分布图 （D）DCTN4；（E）DCTN5；（F）DCTN6Figure 3-1 Continued The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (D) DCTN4(E) DCTN5; (F) DCTN6
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R739.5
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本文编号：2697425