γ-分泌酶在反常性痤疮皮损中的表达及TNFA-308基因多态性与寻常性痤疮相关性的meta分析

发布时间：2017-09-29 17:20

  本文关键词：γ-分泌酶在反常性痤疮皮损中的表达及TNFA-308基因多态性与寻常性痤疮相关性的meta分析

  更多相关文章： γ-分泌酶 反常性痤疮 化脓性汗腺炎 毛囊闭锁三联征 早老素 早老素增强子-2 纳卡斯楚因蛋白 前咽缺陷蛋白-1a TNFA-308 基因多态性 寻常性痤疮 meta分析

【摘要】：研究背景： 反常性痤疮(Acne inversa, AI)又称化脓性汗腺炎、毛囊闭锁三联征,是一组以反复发生皮肤脓肿、窦道及瘢痕形成为特征的慢性化脓性皮肤毛囊炎症。皮损常发生在有大汗腺分布的皮肤皱褶部位,如腋窝、乳腺褶、腹部褶皱、腹股沟、臀部及颈项部。皮肤损害早期的特征性表现为多孔的黑头粉刺,而后形成脓肿、窦道、瘘管、皮肤瘢痕挛缩,少数患者可继发鳞状细胞癌。常于青春期后起病,可呈家族性或散发,家族遗传模式为常染色体显性遗传。反常性痤疮的发病机制目前尚未阐明,可能是由遗传因素、免疫因素、抽烟、肥胖、雄激素等多种因素共同作用的结果。γ-分泌酶是一种由四个亚基组成的蛋白酶复合体,可切割30余种Ⅰ型跨膜蛋白,包括淀粉样蛋白前体蛋白、Notch受体、CD44、N-钙粘蛋白和E-钙粘蛋白。γ-分泌酶的四个亚基分别为早老素(presenilin, PS)、早老素增强子-2(presenilin enhancer-2, PEN-2)、纳卡斯楚因蛋白(nicastrin, NCT)和前咽缺陷蛋白-1(anterior-pharynx-defective-1, APH-1)。分别由PS-1/PS-2、PSEN-2、NCT和APH-1a/APH-1b编码。PS可由PS-1或PS-2编码,APH-1可由APH-1a或APH-1b编码,但是每个γ-分泌酶中只可能出现两者之中的一个。所以至少有6种不同的Y-分泌酶变种存在,可能是组织或细胞特异的。本课题组前期研究了6个中国人AI家系,发现在1个家族中出现了PS-1基因的移码突变,在2个家族中出现了PSEN-2的移码突变,在3个家族中分别出现了NCT基因的无义突变、移码和剪接突变。此发现使AI发病机制和γ-分泌酶的关系成为研究热点,但是γ-分泌酶在皮肤中的表达尚未见研究报道。 目的： (1)检测PS-1, PS-2, PSEN-2, NCT和APH-1a在AI患者皮损组织和正常皮肤组织中的差异表达。 (2)定位PS-1, PS-2, PSEN-2和NCT在AI患者皮损组织和正常皮肤组织中的差异表达部位。 方法： (1)提取正常皮肤组织和AI皮损组织总蛋白,用蛋白质免疫印迹法(Westernbloting, WB)检测PS-1, PS-2, PSEN-2, NCT和APH-1α的表达。 (2)用免疫组化法(Immunohistochemisty, IHC)定位PS-1,PS-2,PSEN-2和NCT这4种蛋白在AI组织中的表达。 结果： (1)PS-2在患者的汗腺和表皮部位显著低表达(汗腺：t=-11.145,p=0.0000.05；表皮：t=-3.051, p=0.0380.05), NCT在患者的毛囊和表皮部位低表达(毛囊：t=2.594,p=0.0810.1；表皮t=-2.376,p=0.0980.1)。 (2)NCT在2名患者(HS3, HS4)和个别对照组正常皮肤中(IVD5)都观察到不表达。 (3)APH-1α在2例对照组正常皮肤中(IVD4、IVD5)不表达。 结论： (1)PS-2在汗腺部位和表皮的低表达可能与AI发病相关。NCT在毛囊部位和表皮的低表达可能与AI发病有关,NCT蛋白不表达可能并不能独立致病。APH-1a蛋白的不表达可能并不能独立致病。 (2)γ-分泌酶在AI发病机制中的作用可能同时影响两个部位,即毛囊和汗腺。 研究背景： 寻常性痤疮为慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病,是皮肤科最常见的疾病之一。寻常性痤疮是多因素致病的共同结果,主要包括性激素水平、皮脂大量分泌、痤疮丙酸杆菌增殖,毛囊皮脂腺导管的角化异常及炎症。近期有关发病机制的文献报告较多,有报道模式识别受体被活化之后,角质形成细胞的细胞质中开始一个快速的信号级联放大反应,导致下游靶基因的增强表达,这些基因编码的细胞因子主要包括肿瘤坏死因子(Tumour necrosis factor,TNF)和IL-1。编码TNF-α的TNFA基因位于6号染色体短臂(6p21.3)主要组织相容性Ⅲ类区域,此区域以丰富的基因多态性为特点。TNFA启动子存在不同类型的基因多态性,包括单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNPs)和微随体。细胞因子TNF-α是多种生物学进程的关键分子,他的错误调控可损害宿主,启动子区的SNPs可以在基因表达的等位基因调节中发挥作用,并且常被认为是炎症性疾病、感染性疾病以及某些肿瘤性疾病的保护性因素或易感性因素。 目的： 近年来关于基因多态性与寻常性痤疮易感性的研究文献增多,得到不同结果,但尚无相关meta分析研究。为了更深入的理解基因多态性与寻常性痤疮的相关性,我们进行了本次研究。迄今为止有6篇文献报道TNFA启动子区域SNPs在寻常性痤疮发病机制中的作用。TNFA-308GA基因多态性在6个报道中都有研究,但得出了不同的结论。此meta分析研究’INFA-308基因多态性是否和寻常性痤疮具有相关性。 方法： (1)充分检索寻常性痤疮易感性和基因多态性文献,筛选出符合纳入条件的病例对照研究。 (2)对TNFA-308GA基因多态性和寻常性痤疮相关性研究进行meta分析并按人种进行亚组分析。 结果： 6篇TNFa-308GA基因多态性和寻常性痤疮相关性的研究中共801例患者和909例对照被纳入分析。在总体人口中未发现TNFA-308GA的等位基因A和寻常性痤疮有相关性。但是在亚组分析中,蒙古人种以及高加索和蒙古混血人种(土耳其人)的等位基因A与G对比研究中发现次等位基因A与寻常性痤疮的发病显著相关(蒙古人种OR=2.61,95%CI=1.57-4.33,高加索和蒙古混血人种OR=4.14,95%CI=2.25-7.61)。蒙古人种以及高加索和蒙古混血人种(土耳其人)的TNFA-308A主导基因型(AA+GAvsGG)对比发现主导基因型与寻常性痤疮的发病显著相关(蒙古人种OR=2.55,95%CI=1.44-4.51,高加索和蒙古混血人种OR=4.70,95%CI=2.43-9.09)。在亚组分型高加索人中未发现TNFA-308A等位基因和寻常性痤疮的相关性。 结论： (1)中国人和土耳其人中TNFA-308GA的次等位基因A可能和寻常性痤疮易感性相关,但高加索人次等位基因A和寻常性痤疮易感性无相关。 (2)中国人属蒙古人种,土耳其人属高加索人种地中海类型,混有蒙古人种成分。提示TNFA-308GA的次等位基因A在蒙古人种中和寻常性痤疮的发病有相关性。
【关键词】：γ-分泌酶 反常性痤疮 化脓性汗腺炎 毛囊闭锁三联征 早老素 早老素增强子-2 纳卡斯楚因蛋白 前咽缺陷蛋白-1a TNFA-308 基因多态性 寻常性痤疮 meta分析
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R758.733
【目录】：

• 英文缩略词对照表4-6
• 第一部分 γ-分泌酶在反常性痤疮皮损中的表达6-40
• 中文摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-16
• 参考文献12-16
• 引言16
• 材料和方法16-24
• 实验结果24-32
• 讨论32-35
• 结论35-36
• 参考文献36-40
• 第二部分 TNFA-308基因多态性与寻常性痤疮相关性的meta分析40-64
• 中文摘要40-42
• Abstract42-44
• 前言44-48
• 参考文献45-48
• 资料与方法48-49
• 结果49-59
• 讨论59-61
• 结论61-62
• 参考文献62-64
• 附件一：反常性痤疮八例临床分析64-72
• 中文摘要64-65
• Abstract65-66
• 引言66
• 1 临床资料66-68
• 2 讨论68-70
• 3 结论70
• 参考文献70-72
• 综述一 反常性痤疮发病机制的研究进展72-78
• 参考文献75-78
• 综述二 反常性痤疮的治疗进展78-84
• 参考文献81-84
• 致谢84-86

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本文编号：943272