多巴胺受体D2基因多态性和DNA甲基化与持续性姿势—知觉性头晕的相关性研究

发布时间：2018-02-09 03:12

本文关键词： 持续性姿势-知觉性头晕人格特质多巴胺受体D2基因基因多态性临床特征神经质人格 DNA甲基化 CpG岛分子机制　出处：《山东大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：持续性姿势-知觉性头晕(persistent postural-perceptual dizziness PPPD)是临床常见的一种慢性头晕,占门诊头晕患者的10%左右,但由于临床医师对其概念、临床特征、诊断标准等缺乏了解,类似患者长期被冠以“精神性头晕”或“慢性脑供血不足”的诊断,给患者的治疗带来延误。因此,正确了解本病的临床特征、发病机制、诊断标准和治疗方法等尤为重要。目前,有关PPPD的临床研究还仅仅局限于欧美少数几个研究中心,他们认为,PPPD多见于中年女性,易合并焦虑和抑郁,神经质人格和内向型人格是PPPD发病的危险因素,而中国目前尚缺乏此病的相关研究文献。因此,探索有关中国PPPD患者的临床特征,针对我国PPPD患者开展相应临床治疗尤为重要。有关PPPD的发病机制,目前还仅仅停留在社会心理学层面。本世纪初,Staab教授等研究认为,PPPD多发生在急性前庭功能障碍性疾病、惊恐发作或心理应激之后,由于担心类似眩晕在某种情况下再次发生,以至于担心过度导致身体再适应障碍,进而转化为持续性头昏不适,而迄今对其分子病理机制尚无相关研究报道。基因多态性在多种疾病中的发病机制研究是近年来研究的热点。而PPPD患者临床多具有神经质人格,神经质人格受遗传和环境交互影响,根据神经生物学模型的研究理论,多巴胺系统是与人格特征关系最为密切的神经生物学系统。文献报道多巴胺受体D2 (DRD2)基因尤其是Taq IA基因多态性被认为与神经质人格相关,而DRD2TaqIA基因多态性是否参与了PPPD的发病,目前未见此类文献报道。另外,DNA甲基化作为表观遗传学修饰方法之一,他通过组蛋白和DNA修饰而不改变基因组序列的方法来调控基因表达,也成为近年来发病机制的研究热点,尤其在肿瘤、变性疾病和精神类疾病中,DNA位点甲基化成为其主要发病机制之一。PPPD作为受遗传和环境影响较大的一类疾病,局部位点的DNA甲基化,包括DRD2基因启动子区CpG岛的甲基化,可能与该病发病相关,目前尚缺乏二者相关性研究资料。根据上述研究,推测：(1)我国PPPD患者临床特征可能同样包含诸如女性多见,合并焦虑等特点,神经质人格是该病发病的主要危险因素,但是否同样合并较高抑郁、同样具有内向型人格迄今不得而知,是否具有其他未知的临床特点还需要进一步研究。(2)如果DRD2 Taq1A基因多态性与PPPD相关,提示DRD2 Taq1A基因多态性参与了PPPD发病机制。(3)如果DRD2基因起动子区CpG岛甲基化水平在PPPD患者中明显升高,说明遗传或环境因素参与了PPPD的发病。对多巴胺受体D2基因多态性和DNA甲基化与持续性姿势-知觉性头晕进行相关性研究将有助于进一步探讨遗传和环境因素对PPPD患者的影响,为该病发病机制的研究打下分子生物学基础,为该病的临床治疗提供理论参考。第一部分中国持续性姿势-知觉性头晕临床特征分析摘要目的：PPPD是一种慢性头晕,有关其临床特征和危险因素的报道逐年增多,但在中国尚缺乏类似文献报道。本文研究目的是分析和探讨中国持续性姿势和知觉性头晕的临床特征。方法：选取2015.1-10月山东省烟台市烟台山医院神经内科头晕门诊和住院病房确诊的PPPD患者26例,对照组25例来自同期住院的急性前庭外周性眩晕患者(未经SSRI类或SNRI类药物治疗并且3个月内完全恢复正常)。所有患者进行临床资料统计,包括年龄等14项内容。量表评分包括匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、HADS焦虑量表、HADS抑郁量表、艾森克人格特质量表(EPQ),所有资料均输入心理测评系统分析。对计数资料采用卡方检验、Fisher精确检验,计量资料采用非配对比较t检验,统计学意义水平定为P0.05。结果：试验组女性明显多于对照组,发病年龄以中年居多。与对照组相比,试验组睡眠质量明显下降,较多合并焦虑,差异具有统计学意义(P0.05)。试验组神经质人格明显高于对照组,差异具有显著性统计学(P0.01)。结论：中国PPPD患者多见于女性,发病年龄多在40-60岁之间,大部分患者合并睡眠障碍,容易合并的情绪障碍是焦虑,神经质人格是其发病的主要危险因素。第二部分多巴胺受体D25因多态性与持续性姿势-知觉性头晕的相关性研究摘要目的：PPPD是一种慢性头晕,神经质人格被认为是其发病的主要危险因素,已有研究发现DRD2 TaqIA基因与神经质人格相关,但该基因是否参与了PPPD发病机制目前国内外未见相关研究报道。本研究通过分析DRD2 TaqIA基因多态性与PPPD的关系,探讨PPPD发病的分子机制。方法：选取2015.1-10月山东省烟台市烟台山医院神经内科头晕门诊和住院病房确诊的PPPD患者22例,对照组23例来自同期住院的急性前庭外周性眩晕患者(未经SSRI类或SNRI类药物治疗并且3个月内完全恢复正常),所有患者进行临床资料统计。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)法检测患者DRD2TaqIA基因多态性频率,计数资料采用卡方检验、Fisher精确检验,计量资料采用非配对比较t检验,统计学意义水平定为P0.05。结果试验组DRD2中A1、A2等位基因频率分别为68.2%和31.8%,对照组分别为43.5%和56.5%,差异具有统计学意义(P0.05)。在基因型频率上,试验组A1/A1占36.4%,A1/A2为63.6%,A2/A2为0,对照组A1/A1占21.7%,A1/A2为43.5%,A2/A2为34.8%,差异具有统计学意义(P0.01)。结论：DRD2 TaqIA的A1等位基因是PPPD的易感基因,而A2/A2基因型是PPPD的保护基因型,但尚需大样本资料进一步研究证实。第三部分多巴胺受体D25因启动子区CpG岛甲基化与持续性姿势-知觉性头晕的关系摘要目的：PPPD是一类慢性头晕疾病,神经质人格被认为是其发病的主要危险因素,人格特征受遗传和环境因素相互影响,DNA甲基化作为表观遗传学修饰方法之一,可以侧面反映PPPD发病的分子机制,目前国内外均未见此类研究报道。本研究通过分析DRD2基因起动子区CpG岛的DNA甲基化水平及其与PPPD的关系,探讨PPPD发病的神经生物学机制。方法：选取2015.1-10月山东省烟台市烟台山医院神经内科头晕门诊和住院病房确诊的PPPD患者22例,对照组23例来自同期住院的急性前庭外周性眩晕患者(未经SSRI类或SNRI类药物治疗并且3个月内完全恢复正常),所有患者进行临床资料统计,运用重亚硫酸盐测序(BSP)法对所有受试者DRD2基因启动子区CpG岛甲基化状态进行检测,分析两组之间的甲基化状态差异。计数资料采用卡方检验、Fisher精确检验,计量资料采用非配对比较检验,统计学意义水平定为P0.05。结果试验组DRD2基因启动子区CpG岛的甲基化阳性率(54.5%)高于对照组(13.0%),试验组DRD2基因启动子区CpG岛位点甲基化率(0.15±0.18)高于对照组(0.04±0.10),差异具有统计学意义(P0.05)。结论：DRD2基因启动子区CpG岛位点甲基化水平与PPPD发病有关,但尚需大样本资料研究证实。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R741.041

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