1、microRNA及血管平滑肌凋亡在高血压脑出血中的作用 2、microRNA-146a单核苷酸多态rs2910164

发布时间：2018-03-20 00:19

本文选题：血管平滑肌　切入点：病理改变　出处：《北京协和医学院》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的：心脑血管疾病是造成人类死亡的主要原因。脑卒中的发生造成重大健康负担,高血压脑出血则是脑卒中的一种凶险的亚型。高血压脑出血一旦发生,目前尚未有理想的手段可以较好地进行治疗,预后较差。高血压脑出血主要由于各种原因引起的血压的急剧升高,导致已经发生病变的脑血管破裂出血。目前的研究普遍认为脑出血血管的病理改变包括：粟粒样微动脉瘤、纤维素样坏死等,然而这些机制尚未能完全解释血管的病理改变。血管平滑肌是构成血管的重要组成部分,血管平滑肌在缺血性卒中(数量增加)及出血性卒中(数量减少甚至消失)表现出不同的特征,因此研究血管平滑肌的病理改变,对于探讨高血压脑出血的病理改变具有重要意义。本研究旨在建立高血压脑出血小鼠模型,探讨血管平滑肌细胞的病理改变(凋亡、自噬、表型转换、衰老)对高血压脑出血的作用,为预防高血压脑出血提供线索。方法：选用八月龄的C57BL/6雄性小鼠,利用血管紧张素II和L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯)构建高血压脑出血小鼠模型。小鼠处死后立即取大脑组织并用HE染色进行脑出血的鉴定,分别对脑出血组和对照组的小鼠大脑组织进行血管平滑肌细胞的病理改变如凋亡、自噬、表型转换及衰老的鉴定。结果：高血压脑出血大脑血管平滑肌细胞主要发生的病理改变为凋亡。脑出血组血管平滑肌细胞的凋亡百分比高于正常组(6.82% vs.2.70%,P=0.002)结论：血管平滑肌细胞的凋亡是高血压脑出血中的重要病理改变之一。目的：脑卒中是一种危害很大的心血管疾病,具有高致残率和死亡率。高血压脑出血则是脑卒中的一种凶险的亚型,其发生受环境和遗传因素影响。microRNAs(miRNAs)在基因调控中起重要作用,有研究表明,其在疾病诊断、治疗中存在巨大的潜在作用。通过建立高血压脑出血小鼠模型,选取出血灶周围组织进行miRNA表达谱的分析,从而发现可能与高血压脑出血相关的特异miRNA和信号通路,为高血压脑出血的预防及治疗提供新的靶点。方法：分别收集2例高血压脑出血出血小鼠大脑出血灶旁组织,及对照组相应部位的组织。首先,进行miRNA表达谱分析,筛选出差异表达的miRNA(P0.05)。其次,用生物信息学方法对其靶基因进行预测,运用Kegg进行信号通路富集分析。最后,建立miRNA-靶基因网,筛选出与高血压脑出血相关的特异信号通路和miRNA。结果：芯片筛选结果显示：高血压脑出血组较对照组筛选出28种差异表达的miRNA,其中有25个miRNA表达上调,3个miRNA表达下调,根据其靶基因预测及Kegg信号通路功能富集,发现了6个可能与高血压脑出血相关的信号通路,分别可能是：T细胞受体信号通路、Wnt信号通路、Rap1信号通路、Sphingolipid信号通路、Ras信号通路、ErbB信号通路。通过信号通路分析以及miRNA-靶基因网,预测可能相关的miRNA分别是mmu-miR-702-3p、mmu-miR-664-5p、 mmu-miR-669e-5p、mmu-miR-297a-3p、mmu-miR-421-3p、mmu-miR-3475-3p、 mmu-miR-491-5p、mmu-miR-466h-5p和mmu-miR-760-3p。结论：高血压脑出血与对照组之间存在明显的miRNA差异表达,这些miRNA的差异性表达可能与高血压脑出血后神经修复及炎症损伤相关。目的：缺血性脑卒中的发生是由遗传和环境因素共同导致的,其复发和预后情况不同亦是如此。microRNA-146a上rs2910164位点多态性被认为是参与多种疾病的发生。本研究旨在通过病例对照研究探讨microRNA-146a上rs2910164位点多态性和缺血性脑卒中的发病率和预后的关系。方法：本研究是一个多中心大规模的前瞻性研究,我们共招募了1139名缺血性脑卒中患者和1585名年龄和性别匹配的对照受试者。经过4.5年的随访,随访终点事件为：心血管疾病或卒中引起的脑卒中复发和死亡,其中有1071的缺血性脑卒中患者可以进行前瞻性研究。在病例对照研究中,采用多因素Logistic回归分析评价rs2910164与脑卒中发病率之间的关联。在前瞻性研究中,我们用了Kaplan-Meier法绘制生存曲线、Cox比例风险模型来描述rs2910164和卒中复发和预后的关系。结果：多因素Logistic回归分析显示,rs2910164与缺血性脑卒中发生率的相关性没有统计学意义(比值比(OR)=1；95%可信区间(C1)=0.80-1.24；P=0.985)。在显性遗传模式下,我们的病例对照研究和亚洲其他三个人群的Meta分析表明,rs2910164与缺血性脑卒中发生率的相关性没有统计学意义(OR 1.09；95% CI=0.96-1.22；P=0.179)。用log-rank检验比较两组在长期结果差异的意义,前瞻性研究表明,rs2910164导致1.56倍卒中复发风险增加(危险比(HR)为1.56；95%可信区间为1.10-2.20；P=0.013)和2.13倍由心血管疾病或卒中引起的死亡发生(HR=2.13；95%可信区间为1.31-3.46；P=0.002)。采用Cox回归模型评估rs2910164是缺血性脑卒中预后的独立危险。结论：我们的研究认为,在亚洲人群中,rs2910164可能是一个强有力的脑卒中预后指标但不是脑卒中发病率指标。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.34

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