三种基因多态性与血脂及缺血性心脑血管疾病关系的研究

发布时间：2018-05-10 13:08

本文选题：葡萄糖激酶调节蛋白 + 单核苷酸多态性　；参考：《广西医科大学》2016年博士论文

【摘要】：第一章GCKR SNPs与血脂及缺血性心脑血管疾病的关系背景:葡萄糖激酶(GCK)是哺乳动物胰腺β-细胞中主要的葡萄糖传感器,增加胰岛素分泌,调节血糖平衡。GCK还参与调节肝脏中的糖原合成和糖质新生。GCK的作用受葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)介导。近年来,全基因组关联研究(GWAS)发现GCKR基因多态性与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)水平密切相关。然而,关于GCKR基因多态性与冠心病(CHD)、缺血性脑卒中(IS)的研究较少,且结果不尽一致。开展GCKR基因多态性血脂及缺血性心脑血管疾病的研究有助于了解其在血脂代谢中的作用,对于研发新的干预措施,提高缺血性心脑血管疾病的整体防治水平具有重要意义。目的:本文旨在探讨GCKR单核苷酸多态性(SNPs)rs1260326和rs8179206对血脂水平的影响,以及与缺血性心脑血管疾病即CHD和IS发病风险的关系。方法:本研究是基于广西地区汉族群体的病例-对照研究,共收集样本1736例,其中CHD病人584例,IS病人555例,正常对照组597例。以调查问卷形式收集研究对象一般信息及临床资料,提取全血基因组DNA。采用文献报道与功能位点结合的位点选择策略,选择在GWAS中与血脂相关联的GCKR rs1260326和rs8179206 SNPs作为研究位点。基因分型采用Snapshot技术,对研究对象进行基因分型,完成对研究对象血脂水平等生化指标的检测。研究分二步进行:第一步,在597个广西汉族正常对照组与584名广西汉族CHD病人和555名IS病人之间进行,比较病例组与对照组之间的一般情况、血脂水平、基因型或等位基因频率分布有无差异,并估算GCKR rs1260326和rs8179206 SNPs与CHD及IS的发病风险的关系。第二步:分别探讨病例组及正常对照组各组中和合并人群中(1736例样本)各基因型与血脂水平的关系。结果:1.CHD组的BMI、脉压、血清TG水平与正常对照组相比都要显著的高,而血清TC水平、HDL-C、Apo A1水平、Apo A1/Apo B和饮酒的人的比例比正常对照组低(P0.05-0.001)。与正常对照组相比,IS组的BMI,收缩压,脉压和血清TG水平高,而血清TC、HDLC、Apo A1、Apo A1/Apo B和饮酒的人的比例低(P0.05-0.001);rs1260326和rs8179206 SNPS基因型及等位基因频率分布在病例组与对照组中均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,所选择的样本具有群体代表性。正常对照组与病例组各基因型或等位基因频率分布上未见显著差异(P0.05)。rs1260326 SNP TT基因型可降低女性IS患者的风险(OR=0.37,95%CI:0.18-0.76,P=0.007)。2.CHD组及正常对照组的rs1260326 SNP基因型间的的血清TG和LDL-C水平比较差异有统计学意义。调整年龄、性别、BMI、血压、饮酒、吸烟因素后,CHD组中,rs1260326 SNP TT基因型较CC/CT基因型有较高的血清TG水平;正常对照组中,rs1260326 SNP TT基因型较CC/CT基因型有较高的血清LDL-C水平;合并人群中,rs1260326 SNP TT基因型有较低的HDL-C水平。结论:GCKR rs1260326 SNP与血清增高的LDL-C、TG及降低的HDL-C水平相关,其对血脂的影响有促动脉粥样硬化作用;病例-对照研究中rs1260326 SNP TT基因型可降低女性IS患者的风险。rs8179206 SNP与血脂水平、CHD及IS发病风险均无明显关系。第二章CELSR2-PSRC1-SORT1 SNPs与血脂及缺血性心脑血管疾病的关系背景:过去十年,GWAS已经发现在不同人群中位于染色体1P13.3区域的SNPs与CHD风险、TC、LDL-C水平密切相关。这个区域包含了3个基因:CELSR2(钙粘着蛋白,EGF LAG七跨G型受体2)基因,PSRC1(富含脯氨酸/丝氨酸卷曲螺旋蛋白1抗体)基因和SORT1(分拣蛋白1)基因。因此对血脂水平及动脉粥样硬化相关性疾病的发生、发展产生重要的作用。CHD与IS是世界上发病率、致死率较高的疾病,有着共同的危险因素。然而,关于CELSR2-PSRC1-SORT1 SNPs与广西汉族人群的血脂及缺血性心脑血管疾病的关系研究甚少。目的:本文旨在探讨CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839,rs464218和rs6698443 SNPs对血脂水平的影响,以及与缺血性心脑血管疾病即CHD和IS发病风险的关系。方法:选择在GWAS中与血脂相关联的CELSR2-PSRC1-SORT1rs599839,rs464218和rs6698443作为研究位点。采用Snapshot技术对研究对象进行基因分型。完成对研究对象流行病学的调查、血脂水平等生化指标的检测。本研究分二步,第一步:在590个广西汉族正常对照组与561名广西汉族CHD病人和527名IS病人之间进行,比较病例组与对照组之间的一般情况、血脂水平、基因型或等位基因频率分布有无差异,分别探讨病例组及正常对照组各组中和合并人群中(1678例样本)各基因型与血脂水平的关系。第二步:估算CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698443与CHD及IS的发病风险的关系。结果:1、rs599839、rs464218和rs6698843 SNPs基因型及等位基因频率分布在病例组与对照组中均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,所选择的样本具有群体代表性。正常对照组与CHD组各基因型或等位基因频率分布上未见显著差异(P0.05)。正常对照组与IS组rs599839 SNP的基因型及等位基因频率分布存在显著差异,正常对照组人群A和G等位基因频率分别为94.7%和5.3%,IS组人群分别为92.3%和7.7%(P0.05);正常对照组人群AA、AG和GG基因型频率分别为89.3%、10.7%和0%,IS组人群分别为85.2%、14.2%和0.6%(P0.05)。调整年龄、性别、BMI、血压、饮酒、吸烟因素后,CHD组中,与非携带G等位基因的携带者相比,rs599839 SNP携带G等位基因的携带者有较高的HDL-C水平(P0.05)。IS组中,rs464218 SNP中携带G等位基因的携带者有较高的HDL-C水平(P0.05)。2、采用logistic回归分析发现CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698843 SNPs与CAD和IS发病风险无相关性(P0.05)。结论:本研究结果显示,CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839和rs464218 SNPs与增高的HDL-C水平相关,可能在动脉粥样硬化过程中起保护作用。但并未发现CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698443 SNPs与CHD及IS发病风险相关。第三章HNF1A SNPs与血脂及缺血性心脑血管疾病的关系背景:最近,GWAS已经发现HNF1A基因影响血脂及血糖代谢,而且发现肝细胞核因子1A(hepatocyte nuclear factor-1A,HNF1A)基因突变可引发年轻起病成人型糖尿病(MODY)。在中国汉族人群中,HNF1A基因多态性与血脂水平、CHD及IS发病风险相关的研究甚少,在欧美人群中得到的结果也不尽一致。目的:探讨HNF1A SNPs与血脂水平的关系,及基因与环境的交互作用对血脂的影响。进一步探讨这些SNPs与缺血性心脑血管疾病(CHD,IS)的关系。方法:采用文献报道与功能位点结合的位点选择策略,选择在GWAS中与血脂相关联的HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000作为研究位点。采用Snapshot技术对研究对象进行基因分型。完成对研究对象流行病学的调查、血脂水平等生化指标的检测。该研究分三步进行:第一步,在594个广西汉族正常对照组与562名广西汉族CHD病人和527名IS病人之间进行,比较病例组与对照组之间的一般情况、血脂水平、基因型或等位基因频率分布有无差异,探讨病例组及正常对照组各组中各基因型与血脂水平的关系。第二步:进一步计算HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000与CHD及IS的发病风险的关系。第三步,进一步分析基因与吸烟、饮酒和BMI的交互作用对血脂的影响,采用Snpstats在线软件分析基因与环境的交互作用对冠心病及缺血性脑卒中的影响。结果:1、HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000SNPs基因型及等位基因频率分布在病例组与对照组中均符合HardyWeinberg遗传平衡定律,所选择的样本具有群体代表性。CHD和IS组4个SNPs基因型及等位基因频率与对照组相比未见显著差异(P0.05)。调整年龄、性别、BMI、血压、饮酒、吸烟因素后,经Bonferroni校正后,对照组中,与非携带C等位基因的携带者相比,rs1169288 SNP携带C等位基因的携带者有较高的TG水平(P0.01)。CHD组中,与非携带T等位基因和A等位基因的携带者相比,rs2259820 SNP携带T等位基因和rs2464196携带A等位基因的携带者有较高的Apo A1水平(P0.01)。2、rs2259820 SNP的基因型与冠心病发病风险存在统计学意义的模型有:Codominant模型:TT vs.CC(OR=0.64,95%CI:0.44-0.91,P=0.015);Recessive模型:CT/TT vs.CC(OR=1.47,95%CI:1.06-2.03,P=0.020);rs2464196 SNP的基因型与冠心病发病风险存在统计学意义的模型有:Codominant模型:AA vs.GG(OR=0.62,95%CI:0.43-0.89,P=0.010);Recessive模型:GG/GA vs.AA(OR=1.51,95%CI:1.09-2.08,P=0.014);rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000 SNPs与IS的发病风险无相关。因为它们之间存在连锁不平衡,在对这4个位点进行单倍体分析时发现:单倍体A-C-G-A有较高的CHD风险(OR:1.95,95%CI:1.13-3.37,P=0.015)。总体的P值有统计学意义(P=0.044)。3、发现2个SNPs的基因型与吸烟、饮酒及BMI存在不同程度的交互作用对血脂水平产生影响。rs2259820与饮酒的交互作用对血清TG水平有影响,但经过Bonferroni校正后无统计学意义(P=0.042)。rs2464196与饮酒的交互作用对血清LDL-C水平有影响,但经过Bonferroni校正后无统计学意义(P=0.043)。4、单倍体与吸烟的交互作用对冠心病存在影响(P=0.011),以不吸烟中的单倍体A-C-G-C做为参考,不吸烟中A-C-G-A[OR 0.51(0.26-0.98)]有着降低的冠心病风险。单倍体与性别及饮酒的交互作用都对脑卒中存在影响(P=0.011,P=0.033)。男性中,单倍体A-C-G-A有着降低脑卒中的风险[OR 0.26(0.08-0.80)]。以不饮酒的单倍体A-C-G-C做为参考,饮酒中的单倍体A-T-A-C有着降低的脑卒中风险[OR 0.43(0.20-0.93)],不饮酒的单倍体A-T-A-C有着增加的脑卒中风险[OR 1.61(1.05-2.47)]。结论:rs1169288 SNP与血清增高的TG水平,而rs2259820和rs2464196 SNPs与血清增高的Apo A1水平有关,影响血脂代谢。病例-对照研究中rs2259820和rs2464196 SNPs与降低的CHD的发病风险相关,单体型分析显示其单倍体与CHD发病相关,与血脂和疾病的关系存在一致性,但未发现rs1169288 SNP与疾病的相关性,可能rs1169288 SNP与增高TG水平不足以诱发CHD。基因-环境的交互因素对血脂水平影响不大,但对于CHD、IS发病风险有一定的影响。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R54;R743

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