【摘要】：目的:流行病学研究发现,缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是一种与遗传因素密切相关的复杂多基因疾病,但确切的遗传学原因仍然未知。以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为遗传标记系统的全基因组关联研究(genome wide association studies,GWAS)发现染色体9p21区SNPs位点与冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)显著相关,鉴于IS与CAD共同的病理生理机制,国内外多个研究探讨了染色体9p21区SNPs位点与IS的易感性。然而,这些研究得到的结果却并不一致。因单一研究往往样本量小且统计学和临床异质性大,缺乏有效的统计效能,所以,本课题运用Meta分析的方法,全面而系统地收集国内外已发表的所有相关文献,用定量合成的方法进行统计学分析,以明确染色体9p21区与IS易感性有关联的SNPs位点种类,并对其关联强度进行全面评估。方法:检索中国生物医学文献数据库(CBMdisk)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、PubMed,Cochrane Library,EMBASE,OvidSP,Wiley Online Library,EBSCO,BIOSIS Preview等中英文数据库,全面收集2016年1月以前发表的有关染色体9p21区SNPs位点与IS易感性的国内外文献。依据严格的纳入/排除标准,分别由两名研究者独立提取数据,采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)进行质量评估。采用美国statacorplp公司的stata12.0软件对提取的数据进行meta分析。计算三种不同遗传模型(等位基因频率比较、显性模型和隐性模型)下的比值比(oddsratio,or)及其95%可信区间(confidenceinterval,ci)评估9p21区snps位点与is易感性的关联程度。使用q检验和i2统计量进行异质性检验,根据异质性大小选择随机效应模型(randomeffectmodel,rem)或固定效应模型(fixedeffectmodel,fem)进行数据合并。根据人种和is亚型进行亚组分析以及以年龄、性别、研究质量评分、样本量大小、基因分型方法等协变量进行meta回归分析探讨可能的异质性来源。用敏感性分析来评估结果的稳健性。通过begg检验联合egger检验综合评估发表偏倚。结果:排除不符合纳入标准的文献后,最终纳入23篇文献,所有文献nos评分均大于5分。包括40906例is患者和124629例对照。进入meta分析的涉及9p21区13种snps位点:rs10757274,rs10757278,rs2383206,rs2383207,rs1333040,rs1333042,rs1333049,rs1004638,rs1537378,rs3731245,rs4977574,rs7044859,rs7865618。1.rs10757274位点:共纳入9篇文献10个研究,包括病例组6746例和对照组12577例。合并分析显示,总人群is组rs10757274位点突变等位基因g及突变基因型gg+ag频率高于对照组,且差异有统计学意义[gvs.a:or=1.11,95%ci(1.06,1.16),p0.001;gg+agvs.aa:or=1.11,95%ci(1.02,1.22),p=0.020],提示突变等位基因g或突变基因型gg和ag是is易感因素。根据人种亚组分析结果提示,高加索人群突变等位基因g、亚洲人群突变等位基因g或突变基因型gg是is易感因素[高加索人群gvs.a:or=1.13,95%ci(1.06,1.20),p0.001;亚洲人群gvs.a:or=1.09,95%ci(1.01,1.17),p=0.021;ggvs.aa+ag:or=1.14,95%ci(1.00,1.29),p=0.047]。is亚型的亚组分析结果提示,突变等位基因g或突变基因型gg是is的大动脉粥样硬化型(large-arteryatherosclerosis,laa)的易感因素[gvs.a:or=1.18,95%ci(1.06,1.31),p=0.002;ggvs.aa+ag:or=1.33,95%ci(1.12,1.57),p=0.001]。2.rs10757278位点:共纳入9篇文献9个研究,包括病例组9061例和对照组23900例。合并分析显示,总人群is组rs10757278位点突变等位基因g及突变基因型gg频率高于对照组,且差异有统计学意义[gvs.a:or=1.09,95%ci(1.02,1.17),p=0.011;ggvs.aa+ag:or=1.16,95%ci(1.04,1.30),p=0.009],提示突变等位基因g或突变基因型gg是is易感因素。根据人种的亚组分析,在亚洲人群和高加索人群中也得到类似结果。根据is亚型进行的亚组分析提示,总人群突变等位基因g或突变基因型gg也是laa易感因素[gvs.a:or=1.17,95%ci(1.03,1.32),p=0.016;ggvs.aa+ag:or=1.30,95%ci(1.16,1.46),p0.001]。3.rs2383206位点:共纳入8篇文献8个研究,包括病例组4118例,对照组6049例。合并分析显示,总人群is组rs2383206位点突变等位基因g及突变基因型gg频率高于对照组,且差异有统计学意义[gvs.a:or=1.07,95%ci(1.01,1.14)p=0.021;ggvs.aa+ag:or=1.13,95%ci(1.02,1.25),p=0.017],提示突变等位基因g或突变基因型gg是is易感因素。根据人种的亚组分析,在亚洲人群中也得到类似结果。is亚型分析提示,总人群突变等位基因g或突变基因型gg也是laa易感因素[gvs.a:or=1.18,95%ci(1.06,1.31),p=0.002;ggvs.aa+ag:or=1.30,95%ci(1.08,1.58),p=0.006]。4.rs2383207位点:共纳入11篇文献12个研究,包括病例组25050例和对照组85607例。合并分析显示,总人群is组rs2383207位点突变等位基因a及突变基因型aa+ga频率低于对照组,且差异有统计学意义[avs.g:or=0.91,95%ci(0.86,0.95),p0.001;aa+gavs.gg:or=0.91,95%ci(0.85,0.97),p=0.002],提示突变等位基因a或突变基因型aa和ga是is保护因素。根据人种的亚组分析,在亚洲人群中得到类似结果;高加索人群突变等位基因a是is保护因素。is亚型分析提示,总人群突变等位基因a或突变基因型aa是laa保护因素[avs.g:or=0.87,95%ci(0.84,0.91),p0.001;aavs.gg+ag:or=0.84,95%ci(0.74,0.96),p=0.010],而小动脉闭塞型(small-vesselocclusion,svo)组与对照组相比差异无统计学意义,提示rs2383207位点多态性与svo易感性无关联。5.rs1333040位点:共纳入7篇文献8个研究,包括病例组6059例和对照组5670例。合并分析显示,以三种遗传模型分析,总人群is组和对照组差异均无统计学意义,基于人种和is亚型的亚组分析也得到类似结果,提示rs1333040位点多态性与is易感性无关联。6.rs1333042位点:共纳入3篇文献4个研究,包括病例组1697例和对照组1633例。合并分析显示,以三种遗传模型分析,总人群is组和对照组差异均无统计学意义,提示rs1333042位点多态性与is易感性无关联。7.rs1333049位点:共纳入5篇文献5个研究,包括病例组4488例和对照组4345例。合并分析显示,总人群is组rs1333049位点突变等位基因g频率低于对照组,且差异有统计学意义[gvs.c:or=0.91,95%ci(0.85,0.97),p=0.002],提示突变等位基因g是is保护因素。按人种的亚组分析提示,亚洲人群is组和对照组差异以三种遗传模型分析均无统计学意义,提示rs1333049位点多态性与亚洲人群is易感性无关联。8.rs1004638位点:共纳入3篇文献3个研究,研究对象均为亚洲人群,包括病例组1959例和对照组1941例。合并分析显示,亚洲人群is组rs1004638位点突变等位基因t及突变基因型tt频率低于对照组,且差异有统计学意义[tvs.a:or=0.80,95%ci(0.68,0.95),p=0.010;ttvs.aa+at:or=0.85,95%ci(0.73,0.98),p=0.022],提示突变等位基因t或突变基因型tt是is保护因素。9.rs1537378位点:共纳入6篇文献6个研究,包括病例组6119例和对照组5759例。合并分析显示,总人群is组rs1537378位点突变等位基因t或突变基因型tt频率低于对照组,且差异有统计学意义[tvs.c:or=0.80,95%ci(0.70,0.91),p=0.001;ttvs.cc+ct:or=0.83,95%ci(0.74,0.93),p=0.001],提示突变等位基因t或突变基因型tt是is保护因素。根据人种的亚组分析,提示亚洲人群突变等位基因t或突变基因型tt和ct是is保护因素[tvs.c:or=0.70,95%ci(0.60,0.82),p0.001;tt+ctvs.cc:or=0.70,95%ci(0.58,0.83),p0.001]。is亚型的亚组分析提示,总人群突变等位基因t或突变基因型tt和ct是laa保护因素[tvs.c:or=0.78,95%ci(0.71,0.85),p0.001;tt+ctvs.cc:or=0.73,95%ci(0.65,0.82),p0.001]。10.rs3731245位点:共纳入2篇文献2个研究,研究对象均为亚洲人群,包括病例组1120例和对照组1106例。合并分析显示,亚洲人群is组rs3731245位点突变等位基因a频率高于对照组,且差异有统计学意义[avs.g:or=1.18,95%ci(1.01,1.38),p=0.032],提示突变等位基因a是is易感因素。11.rs4977574位点:共纳入5篇文献6个研究,包括病例组12381例和对照组15436例。合并分析显示,总人群中is组rs4977574位点突变等位基因g及突变基因型gg+ag频率高于对照组,且差异有统计学意义[gvs.a:or=1.10,95%ci(1.01,1.20),p=0.038;gg+agvs.aa:or=1.16,95%ci(1.06,1.28),p=0.001],提示突变等位基因g或突变基因型gg和ag是is易感因素。根据人种的亚组分析,在亚洲人群中得到类似结果;高加索人群突变基因型gg和ag是is易感因素。is亚型的亚组分析提示,总人群突变等位基因g或突变基因型gg和ag也是laa易感因素[gvs.a:or=1.19,95%ci(1.07,1.32),p=0.001;gg+agvs.aa:or=1.37,95%ci(1.15,1.64),p0.001],而svo组与对照组相比差异无统计学意义,提示rs2383207位点多态性与svo易感性无关联。12.rs7044859位点:共纳入2篇文献,包括病例组4322例和对照组4451例。合并分析显示,以所有遗传模型分析,总人群is组和对照组差异均无统计学意义,提示rs7044859位点多态性与is易感性无关联。亚型分析,发现laa组rs7044859位点突变等位基因a及突变基因型aa频率高于对照组,且差异有统计学意义[avs.t:or=1.13,95%ci(01.02,1.24),p=0.015;aavs.tt+ta:or=1.20,95%ci(1.03,1.39),p=0.019],提示突变等位基因a或突变基因型aa是laa易感因素。13.rs7865618位点:共纳入2篇文献,包括病例组4303例和对照组4477例。合并分析显示,以所有遗传模型分析,总人群is组和对照组差异均无统计学意义,提示rs7865618位点多态性与is易感性无关联。亚型分析显示,总人群laa组rs7865618位点突变基因型gg+ag频率低于对照组,且差异有统计学意义[gg+agvs.aa:or=0.62,95%ci(0.39,0.98),p=0.040],提示突变基因型gg和ag是laa保护因素。结论:本课题分析了9p21区13个snps位点,发现9个snps位点与is易感性有关联,其中5个snps位点是is的易感因素(rs10757274,rs10757278,rs2383206,rs3731245,rs4977574),4个snps位点是is的保护因素(rs2383207,s1333049,rs1004638,rs1537378);2个snps位点仅与laa亚型易感性有关联,其中1个位点是laa的易感因素(rs7044859),1个snp位点是is的保护因素(rs7865618);有2个snps位点与is易感性无关联(rs1333040,rs1333042)。人种亚组分析表明,不同人种对is易感性存在差异,is亚型分析表明,snps位点与is易感性有关联者,均与laa有关联,但目前尚未发现与svo易感性有关联的snps位点。1.rs10757274位点多态性与is易感性有关联,突变等位基因g或突变基因型gg和ag是is易感因素。2.rs10757278位点多态性与is易感性有关联,突变等位基因g或突变基因型gg是is易感因素。3.rs2383206位点多态性与is易感性有关联,突变等位基因g或突变基因型gg是is易感因素。4.rs2383207位点多态性与is易感性有关联,突变等位基因a或突变基因型aa是is保护因素。5.rs1333042位点多态性与is易感性无关联。6.rs1333042位点多态性与is易感性无关联。7.rs1333049位点多态性与is易感性有关联,突变等位基因g是is保护因素。8.rs1004638位点多态性与IS易感性有关联,突变等位基因T或突变基因型TT是IS保护因素。9.rs1537378位点多态性与IS易感性有关联,突变等位基因T或突变基因型TT是IS保护因素。10.rs3731245位点多态性与IS易感性有关联,突变等位基因A是IS易感因素。11.rs4977574位点多态性与IS易感性有关联,突变等位基因G或突变基因型GG和AG是IS易感因素。12.rs7044859位点多态性与LAA易感性有关联,突变等位基因A或突变基因型AA是LAA易感因素。13.rs7865618位点多态性与LAA易感性有关联,突变基因型GG和AG是LAA保护因素。由于各SNP位点纳入研究仍然偏少,加上某些位点各研究间存在一定的异质性,且未能考虑到基因与基因及基因与环境等相互作用,因此,本课题的结论有待未来更多研究进一步证实。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：川北医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.3
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本文编号：
2154061
