小泛素化修饰特异性蛋白酶3在实验性蛛网膜下腔出血早期脑损伤中作用的研究

发布时间：2018-11-13 20:03

【摘要】：蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)是脑卒中的第三大病因,具有高致死率及高致残率。蛛网膜下腔出血后出现延迟性脑血管痉挛被广泛的研究,然而预防了蛛网膜下腔出血后出现的脑血管痉挛却不能改善SAH的预后,进而研究都转向于SAH后出现的脑损伤,SAH后早期脑内会发生一系列复杂的病理生理改变,包括炎性反应、氧化应激、血肿形成、脑水肿等。这些病理因素一起作用导致神经细胞的死亡,并进一步引起神经功能障碍。小泛素化样修饰(small ubiquitin-like modifier,SUMO)是转录后修饰底物蛋白的一种共价结合方式,在机体转录后水平调控中起到了非常重要的作用。通过这种修饰方式调控了多种细胞通路。SUMO通过底物特异性的蛋白连接酶共价结合底物蛋白赖氨酸残基,使其SUMO化。这种SUMO化修饰可被一个系列的SUMO特异性蛋白酶(Sentrin/SUMO-specific proteases,SENPs)所逆转。SENPS 去底物蛋白SUMO化修饰在保证SUMO化底物蛋白与非SUMO化蛋白平衡中起到了至关重要的作用。这两种蛋白的水平的平衡都是机体正常生理所必须的。大量的研究都证实严重应激的情况下SUMO-2/3化总量的增加具有神经保护作用SUMO-2/3在应激情况下会在神经元中大量积累。SUMO-2/3过表达会增加对缺血的抵抗。SENP3为SUMO-2/3的特异性蛋白酶,其水平上升,Caspase3活化从而促进凋亡,对神经细胞主要是神经元产生损伤作用。SENP3水平在SAH后上升,其机制也较为明确,与其氧化应激水平密切相关。在无自由氧的情况下,SENP3与CHIP结合后会通过泛素化的途径,最终通过蛋白酶体降解。在自由氧增加条件下,SENP3通过巯基氧化的方式,募集HSP90,与HSP90相结合,从而避免泛素化,而稳定存在。另外的一些研究在中枢神经系统中说明了 SENP3与凋亡的关系。表达增高的SENP3可以抑制Mdm2调控的p53的泛素化,使其不被溶酶体降解。脊髓损伤的大鼠模型中,也发现了 SENP3的高表达。此外可以在切片中观察到SENP3与cleaved caspase 3的共染。另一项研究在一种缺血的模型中发现,SENP3的消耗可以延长Drp1的SUMO化,导致其抑制受其调控的细胞色素C的释放,从而抑制了 caspase依赖的神经元的凋亡。然而却没有SENP3在SAH中的研究报道,为此我们设计本项研究来说明SENP3在SAH细胞凋亡中的作用。本研究使用视交叉前池注射自体血的大鼠模型来模拟SAH;通过感染慢病毒的方法来干预SENP3的表达;使用N乙酰半胱氨酸来抑制氧化应激。以实时定量PCR的方法来评估SENP3mRNA的表达;以Western Blot,免疫组化染色,免疫荧光染色,来评估SENP3,cleaved casepase 3的表达;以TUNEL来评估脑组织的凋亡。本研究发现SAH可以引起脑组织中,SENP3蛋白表达的上调,这种现象主要出现在神经元中,而SENP3的mRNA水平却没有显著性的变化。SENP3变化与氧化应激水平的变化一致,特别的在下调SAH后氧化应激水平的时候,SENP3的表达也出下调的变化。氧化应激的水平可明显改变SENP3的含量。Lv-SENP3可以下调SENP3的表达。Lv-null,与生理盐水没有下调SENP3的作用。病毒载体本身无调控SENP3的作用。由Cleaved caspase 3含量与TUNEL评估的细胞凋亡的变化与SENP3的变化特点一致,具有下调SENP3作用的Iv-SENP3同样可以下调SAH后的细胞凋亡。由此说明SAH后升高的SENP3确实具有上调细胞凋亡的作用。因而我们可以得出这样的结论:SAH可以引起脑组织中,特别是在神经元中SENP3蛋白表达的上调,其是一个转录后的病理生理过程。SAH后升高的氧化应激水平引起SENP3蛋白水平上调。SAH后升高的SENP3有上调大鼠脑皮质内细胞凋亡的作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R743.35

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本文编号：2330281