【摘要】：研究背景 人胶质瘤(Glioma)起源于神经上皮外胚层,在临床神经外科工作中是最常见的的颅内原发性恶性肿瘤,发病率高,在颅内肿瘤中可达到40%-50%,在我国,脑胶质瘤占居颅内肿瘤发病率的首位。近年脑胶质瘤的发病率呈年轻化趋势,以青壮年为主要发病人群。脑胶质瘤病理类型包括少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、多形性胶质细胞瘤以及星形胶质细胞瘤等,其中以多形性胶质细胞瘤多见,发病部位于大脑半球多见。WHO根据病理组织学特点将原发胶质瘤分为4级,级别增高代表恶性程度增加,Ⅰ-Ⅱ级是低分级胶质瘤,Ⅲ-Ⅳ级是高分级胶质瘤。低分级胶质瘤包括Ⅰ级星形细胞瘤以及毛细胞型细胞瘤,而高分级胶质瘤包括胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤。 胶质瘤发展较快,且由于肿瘤的位置、临近结构以及体积的不同,临床症状各不相同。临床症状和体征主要包括颅内压增高症状(头痛、呕吐、视乳头水肿、意识改变等)、局灶性症状和体征(运动障碍、感觉障碍、癫痫)。尽管对胶质瘤的研究较多,但其具体发病机制仍未完全阐明。目前认为诱发因素可能有生物因素、遗传因素、环境因素(包括物理因素、化学因素等)多种因素共同作用。临床上以病理组织学检验结果对胶质瘤进行诊断并分级。但是单纯依靠组织形态学进行诊断并分级存在一定弊端,尤其是根据立体定向进行病理取材的标本通常较小,有时所取材组织可能缺乏典型的病理改变,常常不能根据其病理变化准确判断病情严重程度。胶质瘤细胞具有自身的病理及细胞生物学发展特点,恶性细胞增殖快,呈浸润性生长,可浸润到周围组织导致与周围正常组织结构分界不清,单纯手术治疗往往无法完全切除,因此导致手术后复发率高,成为患者死亡的主要原因。 胶质瘤的病因、发展、临床表现复杂,相应胶质瘤的治疗方法也呈现多样化,传统临床治疗方案主要是以手术为主,目前已从既往的单纯手术切除原发病灶演变为当今根据患者病情、身体状况给予手术并相应辅助放疗和化疗或放化疗联合的综合化、个体化治疗：以手术切除治疗为主,包括手术、放疗、化疗、中医药治疗、基因治疗、免疫治疗、心理治疗等多个治疗方案的综合应用。但即使经过正规的综合治疗,仍可能存在胶质瘤残留,继而增殖引起胶质瘤的复发,最终导致生存期依旧没有得以提高,预后极差,且复发后短期死亡率非常高,因此胶质瘤治疗方式的选择成为神经外科医生的研究热点和难点之一。其中胶质瘤细胞的侵袭性生长是胶质瘤难以根治的难关。目前各种治疗方法无法达到对胶质瘤的彻底治愈,且因为缺乏针对靶细胞的特异性,而造成对正常组织器官的毒副作用而对病人造成继发损害,不仅术疗后五年生存率无显著提高,且对患者生存质量产生严重影响,因此抑制胶质细胞瘤侵袭特性的治疗成为医学界研究攻关难题和热点。 近年对胶质瘤细胞分子生物学特征的研究取得了较大进展,因此胶质瘤的分子靶向治疗逐渐成为研究热点。在脑胶质瘤细胞分子生物学特征的研究中,发现胶质瘤细胞的增殖生长、浸润、转移与肿瘤细胞受体、基因和调控分子等密切相关。针对细胞分子水平如细胞受体、细胞信号调控分子、肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、肿瘤新生血管和基因水平肿瘤相关基因为靶点的治疗称之为分子靶向治疗。在传统治疗中,由于对正常细胞存在继发损伤和细胞毒作用,从而对机体造成伤害,而分子靶向治疗由于具有靶向特异性、无细胞毒作用,对细胞作用稳定,且有调节作用,故其作用优势明显。 microRNA,又可被称为miR、小分子RNA或微小RNA,广泛存在于动物和植物体内,是一类具有调控功能的非编码蛋白质的小分子短链RNA。miR广泛存在于真核生物中,且保持高度的保守性、时序性和组织特异性,暗示其在生命活动中必不可少的调节作用,对基因表达、生长发育和行为等都具有广泛和深远的效应。miR可以负向调控基因的表达,其作用方式主要是miR完全或不完全的与靶基因配对,或者通过抑制下游转录靶蛋白表达,进而对mRNA降解以及蛋白质翻译进行调节。近期研究发现,miR和胶质瘤的发生、发展密切相关。部分miR在胶质瘤的表达异常或发生突变,且与胶质瘤分期相关,因此逐渐成为研究热点。高度保守的基因调节因子miR的出现为肿瘤诊断、治疗提供新的思路。上世纪90年代在线虫中首先发现miR,即lin-4可以调控线虫时序发育,进而在水稻、果蝇、病毒、线虫、小鼠以及人类中相继发现,并确定出小分子RNA,数目已超过4500种。miR主要以序列特异性的方式,通过转录后调控发挥作用,调节基因表达,对转录后水平的基因表达起抑制作用,参与细胞生长、增殖、分化、代谢及凋亡的调控。miR一般由19-25个核苷酸组成,长度为18-22nt,前体微小RNA由Drosha酶切割成70nt左右的发夹状前体,是几百至几千nt大小的初级产物,由RNA聚合酶Ⅱ转录产生,pre-miR是miR的前身,转运至细胞质,由RNA酶Ⅲ内切酶家族的Dicer酶剪切前体微小RNA形成,从各自的pre-RNA的5'端释放出来,成为18-22nt的成熟的双链miR,发挥对靶mRNA降解或阻遏其转录后翻译的作用。 MicroRNA虽有众多,但其具备共同的分子生物学特征,包括其框架结构有相似性,都没有开放阅读框架(open reading frame, ORF),可以在所有真核生物基因组中发现,且不能编码蛋白质,长度相似,大小约为18～22nt,是短序列小分子RNA。不同microRNA的长度大约1-2个碱基变化,在3’端存在差异,一般3’端是羟基,5’端包括磷酸基团。microRNA成熟后均为单链结构,上述特点可区分其他寡核苷酸、功能RNA的降解片段,microRNA存在于多个物种中,其序列具有高度保守性,microRNA根据基因簇而同源性有差异,同一基因簇同源性相似,否则差距较大,microRNA的表达在不同组织各自不同,称为组织特异性,且具有时间特异性。而一段小分子的microRNA可对多个靶基因甚至一组功能相似的靶基因实现调控,因此针对microRNA选择进行小分子靶向治疗有利于对疾病的控制,效果优于目前临床推广的单基因治疗方法。 随着microRNA研究不断深入,对于生物体内microRNA对生物进程的调控过程研究逐步得到认识。目前研究认为,microRNA是重要的调控因子,可以参与与细胞生长、增殖、分化、代谢及凋亡、新生血管生成、细胞侵袭、转移,包括对干细胞的调控。研究发现microRNA与肿瘤的发生、发展密切相关。在肿瘤中存在microRNA可负性调节抑癌基因,调控细胞周期进程从而引发肿瘤发生,或一些microRNA负性调节已知癌基因,而抑制肿瘤发生。因此不同肿瘤中miR表达及生物作用各异。尤其在胶质瘤的研究中发现,microRNA表达异常并且证实参与胶质瘤细胞的增殖与侵袭转移。以往研究显示,在胶质瘤中表达与正常脑组织中发现有多种microRNA表达有明显差异。如miR-21、miR-9-2、等表达上调；miR-128-1、miR-181a、miR-181b、miR-181c等microRNA表达下调。另有研究表明miR-10b、miR-21等11种microRNA表达下调。一方面部分MicroRNA可以促进胶质瘤侵袭,胶质瘤中表达明显上调,现已证实的包括miR-10-b, miR-21, miR-221/222等。另外一方面部分MicroRNA可以抑制胶质瘤侵袭。因此以MicroRNA为靶点进行相关肿瘤诊断、治疗的研究在科学研究中具有里程碑意义。 microRNA-184(miR-184)是新近研究的MicroRNA成员,目前已发现其与肿瘤的发生、发展关系密切。目前已发现miR-184在肝癌、肺癌、鼻咽癌、肾上腺皮质肿瘤等多种肿瘤中表达异常,可通过调节C-MYC和BCL2信号通路,或作为癌基因调控分子,或上调SND1信号,促进肿瘤的发生。但miR-184在胶质瘤中的表达及其具体作用机制尚未完全阐明,因此本研究拟探讨miR-184对胶质瘤细胞发生发展及增殖功能调控的影响,进而为胶质瘤的治疗调控提供新的分子作用靶点。 叉头转录因子Fox家族是AKT激酶的主要靶蛋白,能够直接转录上调p21cip1、p27kip1,或者转录下调CyclinD1,起到抑制细胞增殖的作用。目前已知在哺乳动物中,FOXO家族包括4个成员,包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6,由不同的基因编码,并分别定位于不同的染色体上,这其中研究最多的是FOXO3a。FOXO3a的异常表达,与肿瘤的发生密切相关。其穿梭于细胞核内外,在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重要作用。FoxO3a被AKT磷酸化可转移到细胞浆被泛素化,然后通过蛋白酶体途径降解,导致其蛋白水平和转录活性降低,从而促进细胞的增殖。 本研究主要探讨miR-184在神经胶质瘤的发生、发展中的作用及机制,以及是否与调节FOXO3a相关。包括三个部分：第一部分：miR-184的表达与神经胶质瘤不同病理级别的关系；第二部分：miR-184对神经胶质瘤细胞增殖、侵袭的调控；第三部分：miR-184对神经胶质瘤细胞的作用机制。主要拟探讨miR-184在神经胶质瘤的表达,发生、发展中的作用及机制,以及是否与FOXO3a相关。 第一部分 miR-184的表达与神经胶质瘤不同病理级别的关系 目的：探讨miR-184的表达与神经胶质瘤不同病理级别的相关性分析。 方法： 收集20例经病理确诊的不同病理分级和恶性程度的胶质瘤组织标本以及10例因脑外伤行减压术后的天正脑组织标本,其中5例属于Ⅰ级脑胶质瘤,均为毛细胞型星形细胞瘤；4例属于Ⅱ级脑胶质瘤,分别为原浆型星形细胞瘤1例、室管膜瘤2例、弥漫性星形细胞瘤1例；8例属于Ⅲ级脑胶质瘤,分别为少突胶质瘤2例、中枢神经细胞瘤2例、间变性细胞瘤1例、间变性星形细胞瘤2例、间变性室管膜瘤1例；3例属于Ⅳ级级脑胶质瘤,分别为胶质母细胞瘤2例,髓母细胞瘤1例。根据WHO神经系统肿瘤分类病理标准,低恶性度胶质瘤是Ⅰ-Ⅱ级；而Ⅲ-Ⅳ级属于高恶性度组。提取总微小RNA；应用实时定量PCR检测miR-184基因在人脑胶质瘤组织和正常脑组织中的表达,并进一步比较miR-184表达情况与不同级别胶质瘤的相关性。利用原位杂交方法检测miR-184在正常脑组织和脑胶质瘤中的表达变化,根据染色强度以及阳性细胞数判断。 结果： 1miR-184在胶质瘤和正常脑组织中具有表达,与正常脑组织的miR-184表达比较,可见不同级别或病理类型胶质瘤中miR-184表均达明显上调,二者之间差异具有统计学意义(P0.05) 2miR-184的表达上调随着不同级别胶质瘤而表达不同。在低级别胶质瘤中,miR-184的表达在脑胶质瘤中虽然增加,与正常脑组织比较表达上调,但在早期低级别如Ⅰ级胶质瘤中差异不具有统计学意义(P0.05),而随着恶性级别的增加,miR-184的表达进一步上调,在Ⅱ-Ⅳ级脑胶质瘤中,与正常脑组织表达比较,差异具有显著统计学意义(P0.05；P0.01) 3miR-184在正常脑组织的神经胶质细胞表达为阴性,记分0；Ⅰ级胶质瘤中miR-184呈弱阳性表达,记分1-2；Ⅱ级胶质瘤中miR-184呈阳性表达,记分3-4分；Ⅲ级胶质瘤中miR-184呈强阳性表达,记分6-8分；Ⅳ级胶质瘤中miR-184同样呈强阳性表达,记分6-9分；在细胞浆中miR-184阳性信号均位于胞浆,染色程度的增加与胶质瘤的病例级别密切相关。随着病理级别的增加,染色也逐渐加深,且与胶质瘤细胞的类型无关。 结论： 1miR-184在正常组织和神经胶质瘤均有表达,但在神经胶质瘤中表达上调。 2miR-184主要分布于神经胶质细胞的胞浆中。 3miR-184表达上调与胶质瘤病例分级正相关,与胶质瘤病理类型无关。 第二部分 miR-184对神经胶质瘤细胞增殖、侵袭的调控 目的：探讨miR-184对神经胶质瘤细胞的作用。 方法： Real time PCR检测建miR-184在神经胶质瘤细胞系U87、T98G、A-172、 LN18、T98G、LN229细胞中的表达；将U87和T98G各自分为三组,分别为对照组,miR-184mimic组(转染MiR-184模拟体),MiR-184抑制剂组(转染MiR-184抑制剂)。MTT法检测miR-184对U87和T98G胶质瘤细胞增殖的作用；平板克隆实验检测miR-184对U87和T98G胶质瘤细胞克隆形成情况的影响；通过细胞划痕实验和细胞侵袭实验检测miR-184对U87和T98G胶质瘤细胞侵袭的影响。 结果： 1与在组织学检测结果相似,miR-184在正常脑细胞和胶质瘤细胞细胞系中均有表达。但在胶质瘤细胞系T98G、U87、A-172、LN229、LN18几种细胞系中的表达增加,与正常脑细胞NHA细胞比较,miR-184增加显著 2当转染miR-184模拟体后,使miR-184过表达,可见无论是在胶质瘤细胞U87还是T98G细胞系中,均可明显促进肿瘤细胞的增殖能力；反之,当转染miR-184抑制剂转染至胶质瘤细胞中,人为抑制miR-184的表达,可见在两种细胞系中,肿瘤细胞的增殖受到抑制。 3,当转染miR-184模拟体后,使miR-184过表达,可见无论是在胶质瘤细胞U87还是T98G细胞系中,均可明显促进肿瘤细胞的克隆形成能力,与空白对照组比较,差异具有统计学意义(P0.05)；反之,当转染miR-184抑制剂转染至胶质瘤细胞中,人为抑制miR-184的表达,可见在两种细胞系中,肿瘤细胞的克隆形成受到抑制,与空白对照组比较,差异具有统计学意义(P0.05) 4当转染miR-184模拟体后,使miR-184过表达,可见无论是在胶质瘤细胞U87还是T98G细胞系中,均可明显促进肿瘤细胞的迁移能力,与空白对照组比较,miR-184划痕区长满细胞；反之,当转染miR-184抑制剂转染至胶质瘤细胞中,人为抑制miR-184的表达,可见在两种细胞系中,肿瘤细胞的迁移能力受到抑制,与空白对照组比较,miR-184划痕区细胞明显减少。 5空白对照组穿膜细胞数(98.2±6.1)个；miR-184mimics对照组穿膜细胞数(102.3±5.8)个；miR-184mimics转染组穿膜细胞数(115.3±11.8)个；miR-184抑制剂对照组穿膜细胞数(96.6±5.3)个；miR-184抑制剂转染组穿膜细胞数(35.9±4.1)个,与空白对照组相比,miR-184mimics转染组穿膜细胞数明显增加,差异具有统计学意义(P0.05)；miR-184抑制剂转染组穿膜细胞数明显减少,差异具有统计学意义(P0.05)；而miR-184mimics对照组和miR-184抑制剂对照组与空白对照组比较差异不具有统计学意义(P0.05)。当转染miR-184模拟体后,使miR-184过表达,可见无论是在胶质瘤细胞U87还是T98G细胞系中,均可明显促进肿瘤细胞的侵袭能力；反之,当转染miR-184抑制剂转染至胶质瘤细胞中,人为抑制miR-184的表达,可见在两种细胞系中,肿瘤细胞的侵袭能力受到抑制 结论： 1miR-184在神经胶质瘤细胞中表达增加。 2miR-184表达上调可促进神经胶质瘤细胞增殖。 3miR-184表达上调具有促进胶质瘤细胞迁移、侵袭的作用。 第三部分 miR-184对神经胶质瘤细胞的作用机制 目的：探讨miR-184对神经胶质瘤细胞中的作用机制。 方法： 将U87和T98G各自分为五组,分别为对照组,MiR-184mimic对照组,miR-184mimic转染组,MiR-184抑制剂对照组MiR-184抑制剂转染组。应用荧光素酶活性实验检测miR-184与FOX03基因3'UTR的靶向调节作用。采用Western Blot检测各组cyclinD1、p27、FOXO3蛋白水平表达变化。 结果： 1转染miR-184模拟体后,含有野生型FOXO33'UTR报告质粒荧光素酶活性则显著降低(P0.05)。 2转染miR-184抑制剂后,含有野生型FOX033'UTR的报告质粒荧光素酶活性显著增加(P0.05)。 3转染miR-184模拟体,U87、T98G细胞中细胞周期素D1(CyclinD1)基因明显增加(P0.05),而细胞周期抑制蛋白p27及FOXO3基因表达明显下调(P0.05)。 4转染miR-184抑制剂后,U87、T98G细胞中细胞周期素D1(CyclinD1)基因明显减少(P0.05),而细胞周期抑制因子p27及FOXO3基因表达明显增加(P0.05)。 5转染miR-184模拟体,与基因表达一致,U87、T98G细胞中细胞周期素D1(CyclinD1)蛋白明显增加(P0.05),而细胞周期抑制蛋白p27及FOXO3蛋白表达明显下调(P0.05)。 6转染miR-184抑制剂后,与基因表达一致,U87、T98G细胞中细胞周期素D1(CyclinD1)蛋白明显减少(P0.05),而细胞周期抑制因子p27及FOXO3蛋白表达明显增加(P0.05)。 结论： 1miR-184通过调节FOXO3,转录上调CyclinD1,转录下调p27,促进胶质瘤细胞增殖、侵袭能力。 2本研究揭示了miR-184在神经胶质瘤增殖、侵袭中的作用,并分析其相应机制,为进一步认识恶性胶质瘤的发生、发展机制,以及可能的新的阻遏措施提供了理论基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R739.4
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本文编号：
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