SST和GHRH基因与高血压、脑卒中关系及IGF1信号通路多基因交互作用研究

发布时间：2020-03-20 20:41

【摘要】：第一部分:SST和GHRH基因与高血压及脑卒中的关系目的:本研究旨在探讨SST和GHRH基因单核苷酸多态性在中国汉族人群中与高血压及脑卒中遗传易感性的关联。方法:本研究采用流行病学整群抽样的方法,在江苏省宜兴市开展了人群流行病学调查。共招募4222例研究对象,其中高血压病例2012例,按年龄(5岁)和性别进行匹配的健康对照2210例。基线调查后,对研究对象进行了平均5.01年的随访调查。按照r20.8、最小等位基因频率0.05的标准筛选标签单核苷酸多态性(Tagging single nucleotide polymorphism,tag SNP)。最终选择GHRH基因rs6032470和SST基因rs7624906和rs3755792进行分析。采用二分类Logistical回归模型比较病例组和对照组基因变异与高血压遗传关联,随访研究中运用Cox回归模型分析基因变异与高血压及脑卒中发病之间的关联。结果:高血压病例对照研究结果显示SST基因和GHRH基因位点变异与高血压的遗传易感性未见显著关联;进一步根据年龄、性别、吸烟、饮酒进行亚组分析后也未发现关联。随访研究发现,新发高血压病例为613例,新发缺血性脑卒中病例为171人,发病率分别为65.68人/1000人年和8.05人/1000人年。Cox回归分析在总人群中未发现SST和GHRH基因多态性与高血压及缺血性脑卒中发病存在关联。亚组分析发现在饮酒人群中,SST基因rs3755792(GA)位点变异降低高血压发病风险,GG、GA、AA基因型携带者发病密度分别为8.49、5.76、3.97(/100人年),HR(95%CI)为0.580(0.385-0.874),P为0.009;Bonferroni校正后,关联仍有统计学意义,P值为0.027。在吸烟亚组人群中,SST基因rs3755792(GA+AA vs.GG)和rs7624906(TC+CC vs.TT)位点变异与高血压发病显著关联,HR(95%CI)分别为0.634(0.413-0.973)和1.803(1.198-2.712),P值分别为0.037和0.005,经Bonferroni校正后rs7624906与高血压发病仍有显著性关联(校正后的P=0.015)。在吸烟人群中携带GHRH基因rs6032470(TC)C等位基因增加缺血性脑卒中的风险,HR(95%CI)为1.625(1.002-2.635),P值为0.049,但经Bonferroni校正后关联不显著(校正后的P=0.147)。结论:SST基因位点变异与中国高血压人群的发病风险增加相关,吸烟和饮酒可能对SST基因的作用起到修饰效应。吸烟人群中GHRH基因rs6032470位点变异与缺血性脑卒中发病风险增加存在关联,相关结果有待于进一步在其他人群中加以验证。第二部分:IGF1信号通路多基因交互作用对脑卒中发病的影响目的:胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor 1,IGF1)信号通路基因参与动脉粥样硬化和血管疾病的发病机制。本研究旨在探讨IGF1信号通路多基因交互作用对脑卒中发病的影响。方法:本研究纳入了2070例脑卒中住院患者和2243例按年龄(5岁)、性别匹配的对照。选取了IGF1信号通路的7个候选基因,按照r20.8、最小等位基因频率(29)0.05的标准筛选标签单核苷酸多态性(Tagging single nucleotide polymorphism,tag SNP),最终纳入26个tag SNPs进行了基因分型。采用二分类Logistic回归模型评估基因单核苷酸多态性与脑卒中遗传易感性的关联,计算比值比(Odds Ratio,OR)及95%可信区间(Confidence interval,CI)。采用相对超额风险(relative excess risk due to interaction,RERI)、交互作用的归因比例(attributable proportion due to interaction,AP)、协同指数(synergy index,S)以及95%可信区间(95%CIs)来评价基因之间的相加交互作用。应用基于模型的多因素降维方法(model-based multifactor dimensionality reduction method,MB-MDR)和对数似然比检验(log-likelihood ratio test,LRT)评估基因相乘交互作用对脑卒中遗传易感性的作用。根据每个SNP风险等位基因数(0/1/2)加权计算遗传危险评分(genetic risk score,GRS),运用二分类Logistic回归分析评估GRS与脑卒中的关联。采用定量实时聚合酶链反应(Quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)法检测各基因m RNA表达水平,非参数检验评估m RNA表达水平在病例对照组的的差异。结果:关联分析发现GHRH基因rs6032470位点变异在出血性脑卒中总人群和脑实质出血亚组人群显著增加患病风险,加性模型的OR(95%CI)分别为1.368(1.136-1.647)和1.387(1.145-1.680),经错误发现率(False discovery rate,FDR)多重校正后,P值都为0.026。进一步根据性别分层分析显示,rs6032470与出血性脑卒中及脑实质出血亚型的关联在男性人群中有统计学意义,FDR校正后P值均小于0.05。GHRH基因rs6032470与IGFBP1基因rs1874479之间存在显著的加性效应,交互指数RERI、AP和S的OR(95%CI)分别为1.274(0.011-2.536)、0.445(0.259-0.631)和3.169(1.720-5.841),P值为0.287、0.019和0.001。遗传危险评分与脑卒中及其亚型显著关联,与低四分位数组相比,高四分位数的患者患缺血性脑卒中的风险增加了1.375倍(Ptrend=0.002),出血性脑卒中的危险性增加了1.564倍(Ptrend=0.002)。比较缺血性卒中组和高血压组基因m RNA表达水平,结果表明,缺血性卒中组IGF1基因m RNA(2-??ct)的相对表达量显著高于高血压对照组,P值为0.001。而缺血性脑卒中患者IGFBP3基因及其转录本1、转录本2相对表达水平低于高血压组,P值均小于0.05。Spearman相关分析显示,IGFBP3转录本2 m RNA水平与GRS呈负相关(r=-0.285,P=0.005)。结论:GHRH基因通过主效应和基因-基因相互作用增加了脑卒中患病风险。IGF1信号通路多基因位点遗传危险评分可能通过调控基因表达水平而参与脑卒中发病机制。
【图文】：

图 1 宜兴社区人群流行病学调查及随访择染色体 3q27.3（基因 ID：6750；N子组成。GHRH 基因定位于染色体 2长 10.7kbps，包含 5 个外显子。从库（GRCh37,http://phase3browser.100下载北京汉族人基因数据。标签hisms，tagSNPs）的筛选用单倍视图软 r2>0.8、最小等位基因频率>0.05，范围snpinfo，，http://snpinfo.）对 SNP 的功SNPs。在 snpinfo 网站（https://snpinf

遗传危险评分与IGFBP3转录本2mRNA表达水平的相关分析
【学位授予单位】：皖南医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R544.1;R743.3

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本文编号：2592168