多种分子与生物标记物对儿童神经母细胞瘤早期诊断及预后评估意义

发布时间：2020-03-20 23:46

【摘要】：背景:儿童神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)属于最常见的儿童及新生儿期实体性颅外外周神经系统恶性肿瘤。神经母细胞瘤临床表现复杂多样、病情进展复杂、早期无特异性临床表现,容易误诊、漏诊。神经母细胞瘤的发病机制目前依然未完全明确,国内外多种研究发现,神经母细胞瘤的多种临床因素都与该病的诊断、预后等有很大关系,比如:年龄、性别、肿瘤转移部位、病理分型、治疗程度等,另外染色体异常、基因突变、基因相关蛋白质的功能表达等多种因素的综合作用跟NB的发病、预后和患儿的生存质量都有关。研究目的:为明确神经母细胞瘤的发病机制,寻找更好的早期诊断、评估预后、指导治疗的新的方法及指标,我们选取2001年9月至2017年12月多家医院小儿内科、小儿外科、神经内科、神经外科、肿瘤科、放疗科、化疗科、病理科收治的202例确诊为神经母细胞瘤的患儿进行回顾性研究,对研究对象的临床表现、临床分期、骨髓转移、病理学分型、治疗情况等临床资料进行综合分析,并进一步检测肿瘤标志物、基因突变、蛋白质组学等多项指标,以期探索更适合NB的诊断、判断预后、提高生存率的指标。方法:1 研究对象与资料我们选取2001年9月至2017年12月多家医院多个科室收治的202例确诊为神经母细胞瘤的患儿进行回顾性研究,对研究对象的临床表现、临床分期、骨髓转移、病理学分型、治疗情况等临床资料进行综合分析。通过查阅病历、联系患儿家长收集检查报告等形式,记录、总结202例患儿的一般资料、临床表现、临床分期、骨髓转移、病理组织学分型及综合治疗情况等。诊断标准、INSS分期、分型等标准均按照国际通用标准纳入。并随访1年、3年、5年生存率,制作生存曲线。2试验方法:应用放免法、电化学发光法、FISH、PCR等化验方法检测肿瘤标志物、基因突变及蛋白表达。结果:1 患儿年龄、病理分型、INSS分期、肿瘤转移部位、治疗程度等因素综合影响神经母细胞瘤患儿的预后。2 肿瘤是否完全切除、MYCN基因扩增、骨髓转移是独立预后因素。手术切除在NB的治疗中占有重要地位,肿瘤完全切除利于延长预后生存时间。3 若血清SF150mg/L、LDH1500IU/L、NSE100 μ g/L,VMA/HVA 比值1,则表示预后不良。则提示预后不良。4 N-myc基因拷贝数与肿瘤的生长和不良预后有密切的关系。5 ALK、ROS1、SPHK1、Nm23、PHOX2B、ATRX2等蛋白过表达与NB患儿的 INSS分期有密切关系。6 基因异常及其蛋白质组学的充分表现是诊断NB、提示预后的新型指标。结论:1 NB多发于学龄前儿童,男性为主,肿瘤好发于腹膜后。2 肿瘤是否完全切除、MYCN基因扩增、骨髓转移是独立预后因素。手术切除在NB的治疗中占有重要地位,肿瘤完全切除利于延长预后生存时间。3 血清LDH、VMA、CEA、AFP、NSE、SF等肿瘤标志物进行联合检验,可为INSS分期、疗效评价及判断预后等提供重要的实验室依据。4 患儿确诊的年龄、病理分型、MYCN gene、骨髓细胞学和/或骨髓活检等对INSS分期及指导治疗、判断预后具有重大意义。5 N-myc基因拷贝数与NB的生长和预后不良密切相关。6 ALK、ROS1、SPHK1、Nm23、PHOX2B、ATRX蛋白过表达与NB INSS分期有密切关系,提示与肿瘤分化差、肿瘤复发及不良预后有关。7 多种基因突变及蛋白质组学成分的联合检测分析,有助于提高神经母细胞瘤早期综合诊断准确率、判定NB的预后。创新性和意义本研究主要通过回顾性随访、总结研究2001年-2017年202例神经母细胞瘤患儿的临床特点、实验室检查,包括肿瘤标记物、基因突变、蛋白质组学等指标,进一步探索NB早期诊断、早期治疗的新依据:1.联合应用多种肿瘤标志物可以提高NB早期诊断、评估预后的准确性。2.多种蛋白质组学成分有望成为新的综合判定NB预后、生存质量及探索新的科学治疗方案的依据。研究的局限性1.因搜集病例涉及多家医院,且时间跨度较大,不同的医院、实验室的检测试剂盒、正常值范围等不相同,给后期数据分析增加了难度,可能增加了不确定性;2.蛋白质组学为较新检测项目,目前样本数量不足,可能导致不正确结论,需进一步扩大样本数增加准确性。
【图文】：

病理切片,母细胞瘤

图２儿童神经母细胞瘤病理切片逡逑

神经母细胞瘤,标本

图１神经母细胞瘤手术后的标本逡逑
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R739.4

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