FZD7对胶质瘤细胞恶性生物学行为及预后的影响

发布时间：2020-03-22 00:35

【摘要】：目的:FZD7,是Wnt信号受体。其在物种进化过程中高度保守,参与生物体重要的生长发育过程,如神经嵴诱导、原肠胚形成、调控消化系统发育及维持肠内稳态等。近年来研究发现FZD7也在人类不同种类肿瘤的增殖、迁移、侵袭、上皮间质转化和凋亡中扮演重要角色。然而,其在胶质瘤恶性进展过程中的具体作用及机制尚不清楚。因此,本研究的目的是评估FZD7表达上调对胶质瘤患者预后的影响,了解其在胶质瘤中调控的恶性生物学行为以及可能的作用机制。方法:通过使用公共数据库数据比较胶质瘤组织和正常脑组织中FZD7转录组表达水平差异,研究FZD7表达水平与胶质瘤级别的联系,并通过临床样本验证。通过生存曲线与COX比例风险回归模型评估FZD7对胶质瘤患者预后的影响,并通过生物信息软件对FZD7进行胶质瘤相关功能学注释。然后,通过转染慢病毒过表达或敲低FZD7,运用CCK-8、克隆形成和裸鼠皮下成瘤实验研究FZD7对胶质瘤细胞增殖及成瘤能力的影响。通过划痕实验和侵袭小室实验研究FZD7对胶质瘤细胞迁移、侵袭等生物学行为的影响。并进一步研究过表达或敲低FZD7后胶质瘤细胞上皮间质转化标志物和WNT通路标志物蛋白的表达水平变化。最后,结合基础实验结果和生物信息学分析FZD7与胶质母细胞瘤间质亚型的联系和其转化到临床的应用意义。结果:我们发现FZD7在胶质母细胞瘤中较正常脑组织表达上调,且其表达值随着胶质瘤级别的增高而增高。在胶质母细胞瘤患者中,FZD7表达水平高的患者较低的患者总体生存率降低,并证明FZD7是胶质瘤患者预后的独立预测因子。通过GO、GSEA和GSVA三种算法,我们发现FZD7可能与胶质瘤增殖、迁移、细胞粘附,上皮间质转化等生物学行为相关。其后,通过细胞学实验证明敲低FZD7可以显著抑制胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化。且敲低FZD7后,WNT通路相关分子即磷酸化的GSK-3?与?-catenin表达均降低。除此之外,我们还发现FZD7在胶质母细胞瘤的间质亚型中表达水平最高,且其可作为胶质母细胞瘤间质亚型和上皮间质转化的标志物。研究的最后发现在术后接受放疗或化疗的胶质母细胞瘤患者中,FZD7表达水平高的患者1、2、3、4、5年生存率均较低表达患者低。结论:FZD7促进胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化,是胶质瘤患者预后的独立预测因子,也是将来可用于胶质瘤靶向治疗的新靶点。
【图文】：

16图 1 FZD7 表达高低与胶质瘤恶性程度相关A：胶质母细胞瘤患者 FZD7 表达水平较正常脑组织增高。B: 胶质母细胞瘤患者 FZD7 表达水平较 WHOⅠ-Ⅲ级患者增高。C：ROC 曲线验证 FZD7 作为诊断胶质瘤患者恶性度级别的

图 2 K-M 曲线评估 FZD7 表达高低在胶质母细胞瘤中的预后意义3.3 在胶质瘤中，FZD7 与增殖、迁移、粘附、上皮间质转化（EMT）生物学过程相关使用GO分析FZD7相关基因和差异基因，发现在胶质瘤中 FZD7 与细胞增殖、细胞生长、EMT、细胞粘附、细胞迁移相关。运用 GSEA 分析全基因组数据发现高风险组和低风险组差异基因主要富集在 EMT、肌动蛋白细胞骨架的调控、黏着斑、粘附连接。肌动蛋白参与到细胞迁移等重要的生物学过程中。而黏着斑组成了细胞外基质与细胞的肌动蛋白细胞骨架之间的物理联系，通过整联蛋白发挥作用，参与调控细胞粘附。因为在 GO 分析和 GSEA 分析均发现 FZD7 与 EMT、细胞粘附、细胞迁移相关，接下来我们用 GSVA 算法进行验证。运用 GSVA 针对选定的功能基因集对每一个患者计算评分，发现 FZD7 表达水平与 EMT、细胞迁移、细胞粘附的评分呈正相关，与间质上皮转化（MET）、负调控 EMT、细胞增殖调控、对药物反应
【学位授予单位】：中国医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R739.4

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本文编号：2594174