武汉地区自身免疫性脑炎的临床多中心回顾性分析及前瞻性预后评估模型的建立、优化与应用

发布时间：2020-03-24 12:42

【摘要】：目的:探索武汉地区自身免疫性脑炎(Autoimmune Encephalitis,AE)的发病特点,分析国内、外自身免疫性脑炎患者的差异,并建立多中心自身免疫性脑炎的病例库。方法:收集武汉地区家大型中心医院诊治的自身免疫性患者,其中:N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体脑炎147例,γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体脑炎13例,富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体脑炎13例,接触蛋白相关样蛋白2(CASPR2)抗体脑炎4例,以及谷氨酸受体(AMPAR)抗体脑炎3例。收集一般情况,辅助检查结果、治疗方案等资料,并记录患者的恢复情况,按不同性别、年龄、抗体类型进行分组比较。结果:近四年来,武汉地区5家住院共收治的175例自身免疫性脑炎中,男性86例(49.1%),女性89例(50.9%),近四年来,其发病率呈逐渐上升趋势,而确诊时间不断缩短。发病年龄在10月~78岁之间,存在11-20岁以及41-50岁两个发病高峰。30岁之前以女性患者居多,40岁以后男性占绝大多数(χ2=17.555,P0.001)主要症状包括精神行为异常126例,癫痫发作114例,不自主运动79例,认知障碍68例,青少年发生言语障碍、不自主运动及肢体活动障碍的比例高于成年患者(P=0.001,0.000,0.006),而成年人发生认知障碍的比例更高(P=0.001)。共有25例(14.3%)患者合并肿瘤,以畸胎瘤和肺癌为主,青少年发生肿瘤的比例低于成年人(6.9%vs 19.4%,P=0.020),女性发生肿瘤的比例较男性高(19.1%vs 9.3%,P=0.064)。在不伴肿瘤的患者中,有37例患者通过免疫学及病毒核酸检测的方法查出明确的感染病因,包括支原体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。156例行脑脊液抗体检测,161例行血清抗体检测,血清的抗体滴度比脑脊液的抗体滴度高(3.18±0.2 vs 2.46±0.1,P0.001),而脑脊液抗体检测对诊断的灵敏度优于血清(93.6%vs 79.5%)。脑脊液抗体滴度与病情的严重程度之间存在一定的线性关系(r=0.35,P0.001),而血清抗体滴度与病情严重程度无关(P=0.124)。在7-13天进行抗体检测,抗体的假阴性率最低。5例患者存在多种自身免疫性脑炎抗体阳性的情况,还有20例脑炎患者合并有其他自身抗体。不同抗体介导脑炎的发病特征方面:NMDAR抗体脑炎男女比例相当,而GABABR抗体脑炎男性多见;NMDAR抗体脑炎中青少年的比例较高,其他类型的脑炎均以成年人为主,罕见儿童病例(χ2=15.1,P0.001)。GABABR抗体脑炎更容易发生癫痫(P=0.036),而LGI1抗体脑炎认知障碍的发病率更高(P=0.016)。NMDAR抗体脑炎发生肿瘤的例数最多,达18例,GABABR抗体脑炎有4例。CASPR2和LGI1抗体脑炎预后相对好,GABABR抗体脑炎预后则较差。三种常见抗体介导的脑炎在合并肿瘤及预后方面有明显差异(χ2=7.059,P=0.029;χ2=9.681,P=0.008)。结论:武汉地区自身免疫性脑炎以NMDAR抗体脑炎为主,肿瘤合并率较低,感染因素在不伴肿瘤的患者中发挥着重要作用。脑脊液抗体的诊断价值优于血清,抗体滴度与病情严重程度有关,为提高诊断效率,建议发病后1-2周送检。不同抗体介导的AE具有独特的临床特征,儿童和成人患者的发病特征亦存在较大差异。本研究病例资料来源于武汉地区多个区域性中心医院,一定程度上可以反映华中地区的发病特点。目的:研究影响成人抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎预后的危险因素,并建立早期判断的疾病预后评估模型。方法:选择武汉多家医院诊治的临床资料完整的成人NMDAR抗体脑炎患者作为研究对象,根据其出院时的结局分为预后良好组和预后不佳组。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析,找出影响NMDAR抗体脑炎患者预后的独立危险因素,建立疾病预后的预测模型,并进行优化,同时与既往评估方法比较。其中:将2014年1月至2017年1月收治的70例患者作为建模组,2017年1月以后的33例患者作为验证组。结果:本研究共纳入103例NMDAR抗体脑炎,在70例建模组中,通过单因素分析发现:年龄大于60岁,自主神经功能异常、脑脊液抗体滴度,初始m RS评分,心电图异常,脑电图,晚期脑脊液异常,不伴有肿瘤、并发症数量,肺部感染,消化道出血,肝功能不全,进ICU,气管插管这14项指标是影响预后的危险因素。进而通过多因素回归分析,我们建立了两个疾病预后的预测模型,模型-1包含初始m RS评分,脑脊液检查异常,并发症数量、肿瘤4项指标,经优化后,ROC曲线下面积为0.831。模型-2包含脑脊液抗体滴度,脑脊液检查异常,自主神经功能障碍3项指标,优化后,其曲线下面积为0.731。采用33例患者作为验证组对预测模型进行验证,两种模型的评分均与预后趋势呈明显相关性,预测效能在80%左右,模型-1的灵敏度60.0%,特异度为88.9%,模型-2的灵敏度为80.0%,特异度为77.8%。结论:通过分析成人NMDAR抗体脑炎的临床症状、并发症及辅助检查结果,我们建立了两个适合国人的预后评估模型,可以在两周内预测患者的预后。经过多中心患者的验证,其评价效果理想,是NMDAR抗体脑炎预后的良好预测工具。两种模型分别对应不同的场景,可满足广大医师的临床实际需求。目的:观察真实世界抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎的长期预后,研究此病的预后趋势及恢复过程,进一步探索适合国人的最佳免疫治疗方案。方法:连续纳入2014.1月至2018.2月在武汉同济医院诊治的成人抗NMDAR脑炎患者,对其进行定期随访。采用COX回归分析影响长期预后的危险因素,并评估免疫治疗方案与预后的相关性。同时探索根据预测模型进行个体化免疫治疗的可行性。结果:共纳入72例NMDAR抗体脑炎患者,男性38例,女性34例,年龄在14至76岁之间,8例(11.1%)合并肿瘤。住院期间,有3例因个人原因未采用任何免疫治疗措施,24例使用保守免疫治疗方案,主要为小剂量激素。大多数患者采用标准的一线治疗措施,包括激素冲击治疗45例,静脉注射免疫球蛋白31例,血浆置换9例,9例重复使用一线治疗方案。二线治疗药物上,有2例使用利妥昔单抗,4例用环磷酰胺,12例用他克莫司。中位随访时间15个月,随访过程中,5例患者失访,有67例完成随访,至最后一次随访时,有54例(80.6%)恢复良好,17例患者出现复发。随着随访时间延长,好转率逐渐增高。不同免疫治疗方式的长期预后无明显差异,但积极治疗组复发风险更低。根据疾病预后评估模型进行危险分层,高危患者中,采用积极免疫治疗效果更好,而低危患者无论采取何种免疫治疗,预后均无明显差异。结论:抗NMDAR脑炎的长期预后较好,其病情呈现出早期严重,经治疗后逐渐好转的趋势。积极免疫治疗并不能使改善所有患者的预后,但有助于降低复发风险。根据预后评估模型对患者进行个体化免疫治疗,能够在保证和提高治疗效果的前提下,减轻患者的医疗负担,具有良好的临床应用前景。
【图文】：

分布图,脑炎,自身免疫性,分布图

统计学分析计量资料符合正态分布的以均数±标准差（mean ± S.D.）表示，比较采用合正态分布采用中位数（四分位间距）表示，比较采用非参数 Mann-Whitne计数资料采用频数和构成比表示，比较采用 χ2检验或 Fisher 确认概率法的相关性验证采用Speasrson分析，采用 SPSS17.0 统计软件处理数据，，并用cel 软件作图。P＜0.05 表示有统计学差异。果一般情况175 名患者中，包含五种常见的抗体介导性自身免疫性脑炎，其中 NMDA最多，有 147 例，占 84%，GABABR 抗体脑炎及 LGI1 抗体脑炎次之，各CASPR2 和 AMPAR 抗体脑炎相对较少，见图 1。

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图 2、自身免疫性脑炎发病趋势：A 表示不同年份的发病人数，B 表示不同年份的平均确诊时间变化趋势。所有患者中，男性 86 例（49.1%），女性 89 例（50.9%），发病年龄在 10 月至78 岁之间，平均年龄为（28.9±21.0）岁。根据各年龄段患者分布情况，可见主要发病高峰年龄为 11~20 岁，但在 41~50 岁时存在一个发病小高峰（见图 3）。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R742.9

【参考文献】