MicroRNA-155在胶质瘤中的作用及其机制

发布时间：2020-03-27 17:17

【摘要】：【背景】众所周知,胶质瘤是颅内最常见的恶性脑肿瘤。手术治疗及积极的放化疗,肿瘤复发率依旧很高。免疫治疗已经被证明是治疗胶质瘤的有效方法。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体自身的免疫系统从而攻击肿瘤细胞的功能,从而为肿瘤免疫治疗提供了理论基础。【目的】目前已经确定了许多哺乳动物中微小RNA在调节免疫系统功能方面的作用。在本课题中,我们试图研究microRNA-155的抗胶质瘤能力和潜在机制。【方法】1.建立microRNA-155敲除小鼠和胶质瘤小鼠两种模型。然后比较miR-155野生型小鼠和miR-155~(-/-)小鼠之间胶质瘤的进展和CD8~+T细胞的积累。2.用miR-155模拟物和抑制剂转染T细胞用于进行增殖和侵袭实验。3.评估Akt和Stat5信号传导和FoxO3a的表达情况。4.我们通过调节T细胞中FoxO3a的表达水平来验证FoxO3a对Akt和Stat5信号传导的调节能力。【结果】1.我们发现随着低表达MicroRNA-155的小鼠胶质瘤进展,胶质瘤中CD8~+T细胞的积累减少。2.MicroRNA-155可以调控T细胞的增殖和侵袭能力。3.MicroRNA-155可通过抑制靶基因FoxO3a诱导Akt和Stat5信号通路的激活。4.FoxO3a在Akt和Stat5信号通路中起到负性调节的作用。【结论】CD8~+T细胞中的MicroRNA-155低表达可以抑制T细胞的增殖和侵袭活性从而降低CD8~+T的抗肿瘤活性。MicroRNA-155通过抑制FoxO3a的表达来调节T细胞的功能,FoxO3a是Akt和Stat5信号传导的负性调节因子。通过以上实验研究结果,可以为胶质瘤免疫治疗提供新的思路。
【图文】：

南京医科大学硕士学位论文实验结果1. MiR-155 缺乏诱导胶质瘤进展为了评估 miR-155 敲除对神经胶质瘤进展的影响，将 3×105个 GL261 细胞植入 miR-155-/-和野生型小鼠的脑中。如图 1A，通过实时定量 PCR 评估 WT 和miR-155-/-小鼠中 miR-155 的相对表达水平来验证敲除效率。如图 1B 所示，miR-155 敲除小鼠显示比野生型小鼠更短的存活时间，证明 miR-155 对肿瘤小鼠存活时间的影响。在注射 20 天后比较 miR-155-/-和野生型小鼠之间的肿瘤体积，如图 1C 和 1D 所示，与野生型小鼠相比，miR-155-/-小鼠的肿瘤体积更大，，这表明细胞微环境中 miR-155 可以调节神经胶质瘤的生长，miR-155 的缺乏可以诱导胶质瘤的进展并减少胶质瘤小鼠的存活时间。

南京医科大学硕士学位论文2. MiR-155 缺乏胶质瘤中 CD8+T 细胞的积聚减少MiR-155 具有免疫应答和调节 T 细胞发育的能力。为了确定 miR-155 敲除对胶质瘤发生发展的机制，我们分析了胶质瘤的内外免疫细胞。对小鼠注射GL261 20 天后，采集的神经胶质瘤通过淋巴细胞分离来进行研究。根据流式细胞术结果，miR-155-/-小鼠和胶质瘤野生型小鼠中大多数淋巴细胞都是 T 细胞。因此我们通过免疫荧光染色实验观察到，与野生型小鼠相比，miR-155-/-中 CD8+T细胞减少（图 2B 和 2D）。然而，野生型和 miR-155-/-小鼠之间 CD4+T 细胞数量没有明显的差异（图2A和2C）。从上述结果可以看出，miR-155敲除引起的CD8+T细胞向胶质瘤的积聚减少促进了胶质瘤的进展。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R739.41

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