阿托伐他汀联合低剂量地塞米松对脑出血的早期治疗效果

发布时间：2020-04-06 21:16

【摘要】：目的:脑出血作为脑卒中最严重和最不易治愈的一种亚型,不仅具有极高的病死率和致残率,还会引起一系列的病理变化,导致继发性脑损伤。已有研究将低剂量阿托伐他汀用于脑出血动物模型研究,其治疗机制是阿托伐他汀可以促进血肿周围的血管生成、调控血肿相关炎性反应,从而使得接受他汀治疗的脑出血动物血肿吸收和功能恢复更快更好。然而也有人观察到:阿托伐他汀起效的时间较晚,无法尽早改善脑出血后早期的一系列病理变化,不利于继发性脑损伤的早期控制。而炎症反应是脑出血后继发性脑损伤的主要因素。地塞米松作为临床常用的抗炎药物,也被应用于脑出血的治疗研究。然而临床上摈弃大剂量地塞米松治疗脑出血,因为大剂量应用地塞米松不仅会引起一系列并发症,甚至会使得脑出血患者预后转归不良。因此,我们提出假说:短期低剂量地塞米松联合阿托伐他汀应用的新策略,可以通过促血管生成和强化的抗炎作用,改进脑出血治疗效果。本研究拟探索阿托伐他汀联合低剂量地塞米松对脑出血小鼠模型的早期治疗效果,评估该治疗方案能否产生比单用阿托伐他汀和单用地塞米松更早更好的治疗效果。方法:建立胶原酶注射小鼠脑出血模型,并随机分为五组:(1)假手术组;(2)对照组;(3)阿托伐他汀组;(4)地塞米松组;(5)联合用药组(阿托伐他汀联合低剂量地塞米松)。模型制作成功后,按上述分组和设定的固定剂量,在72小时内每24小时灌胃给药3次。通过以下实验来综合评价联合用药的治疗效果:使用磁共振扫描仪来监测小鼠颅内血肿的吸收情况,并使用改良的神经功能缺损评分量表、足错步实验、Rota-rod转杆实验、水迷宫实验评价小鼠功能恢复情况;对于脑血流量、脑水肿程度和血脑屏障功能障碍,我们分别使用激光散斑对比成像仪、脑水含量检测法和伊万思蓝外渗法的方法进行检测;应用细胞因子序列分析检测试剂盒来检测炎性细胞因子和血管生成细胞因子的表达;使用酶联免疫吸附实验评估药物治疗对氧化应激反应的效果;以免疫荧光共染色法来检测血肿周围脑组织神经细胞的凋亡和增殖情况。结果:给药72小时后,联合用药组与对照组小鼠相比,其血肿体积明显缩小,神经功能恢复明显优于对照组;脑血流量恢复较快,且脑水肿和血脑屏障损伤程度较轻;促炎性细胞因子明显低表达,促血管生成细胞因子明显高表达;氧化应激反应减轻且血肿周围的神经元凋亡明显减少的同时增殖明显增加。更重要的是,联合用药组在脑出血后一系列病理变化的改善情况上显示出了比阿托伐他汀单药治疗更早和比地塞米松单药治疗更好的结果。但是,从给药治疗7-14天后,阿托伐他汀单药治疗的效果开始显现,联合用药的治疗优势不再明显。结论:阿托伐他汀联合低剂量地塞米松早期短时间应用可改善脑出血小鼠的一系列病理变化及神经功能缺失,比阿托伐他汀单药治疗更快和比地塞米松单药治疗有更好效果。但该作用不能持久,提示联合他汀和地塞米松治疗方案在脑出血中的应用需要早期应用和应用适当的时间。
【图文】：

试验方案

研究方法：通过建立胶原酶注射小鼠脑出血模型，随机分为五组：（１）假手术逡逑组；（２）对照组；（３）阿托伐他汀组；（４）地塞米松组；（５）联合用药组。通过逡逑进行以下实验并按试验方案来综合评价联合用药的治疗效果（图１）：邋（１）使用逡逑磁共振扫描仪来监测小鼠颅内血肿的吸收情况；（２）使用改良神经功能缺损评分逡逑量表、足错步实验、Ｒｏｔａ－ｒｏｄ转杆实验、水迷宫实验评价小鼠功能恢复；（３）使逡逑用激光散斑对比成像仪检测脑血流量变化情况；（４）测量脑水含量和伊万思蓝外逡逑渗分别评估脑组织水肿程度和ＢＢＢ功能障碍情况；（５）通过细胞因子序列分析逡逑检测试剂盒来检测炎性细胞因子和血管生成细胞因子的表达；（６）使用Ｅｌｉｓａ评逡逑估药物治疗后各组的氧化应激反应强弱；（７）通过免疫荧光共染色法来完成对脑逡逑组织内血肿周围神经细胞的凋亡和增殖检测。使用非参数检验和Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事后逡逑检验的单因素方差分析对数据进行统计分析，ｐ值小于０．０５被认为具有统计学逡逑差异。逡逑５逡逑

阿托伐他汀,地塞米松,血肿,时间点

合用药组（ｃｏｍｂｉｎｅ）的颜内血肿变化情况。颜内血肿在第１天和第１４天的逡逑ＭＲＩ图像中显示为低信号，而在第３天和第７天，颅内血肿却显示为高表达信逡逑号（图２ａ），其原因在于细胞外高铁血红蛋白的存在［１４］。我们选择了邋ＩＣＨ后第逡逑１天各组血肿体积无显着差异的小鼠，并继续进行随后的ＭＲＩ分析研宄，结果逡逑显示每组血肿体积从第３天开始下降。与对照组相比，阿托伐他汀组和联合治逡逑疗组均显示出显著血肿体积减少的时间点出现在ＩＣＨ后的第７天，而治疗效果逡逑持续至第１４天（图２ｂ）。值得注意的是，早在第３天，联合用药组与对照组相逡逑比已经显示出明显的血肿缩小，而阿托伐他汀组中相同的治疗效果则在第７天逡逑才出现。经过数据分析，在所有时间点中，，只有第３天联合用药组血肿减少体逡逑积是唯一与对照组相比显示出明显差异的时间点，表明联合用药第３天可能是逡逑药效最强的时间点（图２ｃ）。此外
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R743.34

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