PGRN对缺氧缺糖性损伤的神经细胞的保护作用及增殖分化的影响

发布时间：2020-04-16 08:33

【摘要】：脑缺血是全球人口死亡和致残的主要原因之一,严重威胁人类健康。脑缺血后的损伤区域包括中心坏死区和仍处于可逆损伤状态的缺血半暗带。挽救和保护缺血半暗带治疗脑缺血的关键。已有研究表明脑缺血后的损伤能够诱导神经再生,神经干细胞(neural stem cell,NSC)/神经前体细胞(neural progenitor cell,NPC)能够增殖、迁移到损伤区,分化为不同类型神经细胞并整合至神经网络中,从而使脑的结构和功能恢复。因此促进新生神经元形成也对脑缺血后脑的内源性修复有着重要作用。脑缺血后的神经保护与神经再生受多种因素的调节。①颗粒前体蛋白(PGRN,progranulin)被报道有生长因子、神经营养因子、抗炎性因子等多种生理功能,能够参与脑缺血损伤的多种级联反应。已有研究表明,PGRN参与脑缺血损伤后的神经保护和神经再生过程,其作用机制可能与神经保护作用、保护血脑屏障和炎性反应相关,但其分子机制尚不明确。在此,我们推测PGRN能够通过促进脑内神经再生及对脑缺血发挥保护作用,并对其机制进行了进一步的探究。本研究选用PC12细胞系并体外培养神经干细胞建立了相关细胞模型,利用细胞实验、免疫荧光和免疫印迹等分子生物学等技术,研究了在缺氧缺糖损伤下,PGRN对不同细胞模型的保护机制。研究结果:1.PGRN对PC12细胞的保护作用:建立PC12细胞的氧糖剥夺(oxygen glucose deprivation,OGD)模型。研究发现:(1)PGRN能显著降低OGD诱导的PC12细胞的凋亡率,下调凋亡关键蛋白Caspase3(P0.01),维持Bcl-2/Bax的平衡;(2)PGRN上调OGD损伤下PC12细胞CyclinD1的表达量(P0.01),从而调控PC12细胞进入分裂期,PGRN上调OGD损伤下PC12细胞Akt和Erk1/2的磷酸化水平,从而激活增殖相关信号通路,使PC12细胞的增殖能力加强。PGRN能从减弱凋亡和促进增殖两方面,保护OGD诱导的PC12细胞损伤。2.PGRN对缺氧条件下的NSCs作用:原代培养NSCs,建立NSCs的缺氧模型。研究发现:(1)缺氧12h后,NSCs的增殖出现极显著的增强,PGRN能使NSCs的增殖能力被进一步加强(P0.05),PGRN能够升高Akt和Erk1/2的磷酸化水平(P0.01)来调控NSCs的增殖。PGRN能够使缺氧条件下NSCs的形态更趋近神经元,且上调未成熟神经元标志蛋白β-tublinⅢ和DCX(P0.01)的表达量。PGRN能够促进缺氧条件下NSCs的增殖与分化,可能促进缺氧后的神经再生。结论:1.PGRN通过减少凋亡和促进增殖两方面,对OGD诱导的PC12细胞的损伤进行保护。2.PGRN促进缺氧条件下NSCs的增殖与分化。
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图１．１脑缺血损伤示意图［１２］逡逑Ｆｉｇ．邋１．１邋Ａ邋ｐａｔｔｅｒｎ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｏｆ邋ｂｒａｉｎ邋ｉｓｃｈｅｍｉａ邋ｉｎｊｕｒｙ．逡逑一个复杂的生理过程，缺血发生后，存在着一系基酸的释放量增高，且此时星形胶质细胞功能受

图１．２脑缺血后相关信号通路［ｌ２］逡逑Ｆｉｇ．邋１．２邋Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ邋ｐａｔｈｗａｙｓ邋ｒｅｌａｔｅｄ邋ｔｏ邋ｂｒａｉｎ邋ｉｓｃｈｅｍｉａ．逡逑１．２．３脑缺血对神经发生的影响逡逑近年来的研宄表明，在成年哺乳动物的ＳＶＺ和ＳＧＺ，一些生理刺能诱发神经再生。１９９８年，Ｌｉｕ等首次发现短暂全脑缺血后，成年沙鼠
【学位授予单位】：陕西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R743

【参考文献】

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本文编号：2629588