【摘要】：目的环状RNAs(Circular RNAs,circRNAs)是一种新型的非编码微小核糖核酸,广泛存在于机体的不同组织中。研究已证实在某些特定的疾病(如肿瘤、冠心病及2型糖尿病)中存在特异性表达的circRNAs,成为新型诊断生物学标志物重要候选者。本研究旨在探讨重症肌无力(myasthenia gravis,MG)外周血中是否存在特异性表达的circRNAs及其作为该病生物学标志物的潜力。方法1.收集三例正常对照样本和三例重症肌无力患者的外周血,使用circRNA芯片微阵列分析法检测全血中circRNAs相对表达量的差异性,筛选出具有特异性表达的circRNAs。2.收集19名正常对照样本和20名重症肌无力患者的外周血进行小样本独立队列验证实验,用实时荧光定量核酸扩增检测系统(qPCR)进行验证,并进行ROC曲线分析,进一步选出与芯片结果趋势一致并具有较高AUC的circRNAs作为候选目标。3.在另一组小样本独立队列研究(包括19名系统性红斑狼疮SLE患者和20名重症肌无力患者)中对候选circRNAs进行进一步的验证。同样使用实时荧光定量核酸扩增检测系统(qPCR)进行验证,并进行ROC曲线分析,检验与其他自身免疫性疾病对照时候选基因的疾病相关特异性。4.收集61名正常对照样本和61名重症肌无力患者的外周血,对候选circRNAs进行大样本独立队列研究验证,进行ROC曲线分析确定其诊断价值,同时进行与疾病严重程度相关的Pearson相关系数r分析。结果1.CircRNA芯片微阵列分析后筛选出11个具有显著差异表达的circRNAs。与正常对照组相比,其中有6个相对表达量上调(hsa_circ_0102575、hsa_circ_0032119、hsa-circRNA3627-24、hsa_circ_0076490、hsa-circRNA5333-4和hsa_circ_0047056),5个相对表达量下调(hsa_circ_0035018、hsa_circ_0035149、hsa_circ_0047502、hsa_circ_0087152和hsa-circRNA16293-1),P0.05。2.在19名正常对照样本和20名重症肌无力患者的小样本队列研究中,其中4个circRNAs相对表达量与芯片分析结果具有相同的趋势(hsa_circ_0076490、hsa-circRNA5333-4、hsa_circ_0047056和hsa-circRNA16293-1);其中,hsa_circ_0076490和hsa-circRNA5333-4具有最大的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.782(95%CI:0.635-0.928)、0.790(95%CI:0.632-0.947),并将它们设为重症肌无力的候选生物学标志物。3.在包含19名SLE患者和20名重症肌无力患者的小样本独立队列研究中,进一步验证了hsa_circ_0076490和hsa-circRNA5333-4的相对表达量与微阵列分析结果的趋势具有一致性,ROC曲线下面积(AUC)分别为0.766(95%CI:0.611 0.920)、0.790(95%CI:0.644 0.935)。4.在61名正常对照样本和61名重症肌无力的大样本队列验证试验中,hsa-circRNA5333-4具有较大的AUC:0.864(95%CI=0.801-0.928),并与定量重症肌无力评分(quantitive MG score,qMG)有较高的Pearson相关系数:r=0.505(P0.001),呈中度正相关。卡方检验及t检验显示hsa-circRNA5333-4与qMG,性别和乙酰胆碱受体抗体水平具有显著相关性(P0.05)。结论1.在重症肌无力患者的外周血中hsa-circRNA5333-4具有显著特异性,且与疾病严重程度呈中度正相关,可作为一种新型的生物学标志物用于该病的诊断和病情的监测。2.Hsa-circRNA5333-4与hsa-miR-4310与MORF4L2可能是顺式反应链,或可参与了重症肌无力的发病机制。
【图文】：
图 1 CircRNA 芯片微阵列热图 轴上为 11 个筛选的 circRNAs，x 轴表示血液样品分层聚集。C 和 S 分别代表样本和重症肌无力患者的样本。 CircRNA 的相对表达水平以红色和绿色呈现调和下调。
图 1 CircRNA 芯片微阵列热图 轴上为 11 个筛选的 circRNAs，，x 轴表示血液样品分层聚集。C 和 S 分别代表样本和重症肌无力患者的样本。 CircRNA 的相对表达水平以红色和绿色呈现调和下调。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R746.1
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