【摘要】：目的:脑胶质瘤是临床最常见的神经系统恶性肿瘤之一,占整个神经系统肿瘤的40%-45%,严重影响人类健康。脑胶质瘤起源尚无定论,很多学者认为起源于神经外胚层的神经胶质细胞或者其始祖细胞,生物学上胶质瘤以星形细胞瘤和胶质母细胞瘤最为多见。由于脑胶质瘤恶性程度较高,容易复发,所以预后相对较差。其中高级别胶质瘤患者虽经手术、放疗及化疗等多种治疗手段的干预,但死亡率仍高达98%以上,2年生存率仅为20%,因此提高疗效,延长患者的生存期成为亟待解决的一大难题。化疗是脑胶质瘤术后治疗的主要手段,但是由于血肿瘤屏障(blood-tumor barrier,BTB)极大的限制了抗肿瘤药物进入中枢神经系统,从而严重影响了化疗效果。因此,选择性地增加BTB的通透性是一个理想的策略。药物通过BTB进入脑组织的主要方式包括开放紧密连接的细胞旁途径和增加吞饮小泡数量的跨细胞途径。内皮-单核细胞激活多肽酶Ⅱ(endothelialmonocyte activating polypeptide-Ⅱ,EMAP-Ⅱ)是在甲基胆蒽诱导形成的纤维肉瘤上清中发现提取,具有许多生物活性。具有促进肿瘤凋亡,抑制肿瘤新生血管,使TNF-α和NO表达上调,介导炎症反应,以及提高血肿瘤屏障通透性等作用,这能够为提高脑胶质瘤化疗疗效提供帮助。研究结果证实,EMAP-II能够通过细胞旁途径和跨细胞途径选择性增加BTB通透性,但具体分子机制需进一步深入研究。蛋白、多肽等亲水性化疗药物主要通过开放紧密连接的细胞旁途径进入肿瘤组织,本研究主要探讨EMAP-II开放紧密连接的可能分子机制。MicroRNA(miRNA)是一类长度约22~24个核苷酸的内源性单链非编码小分子RNA。Mi RNA与靶基因mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)完全或不完全互补配对发挥负性调节作用,参与转录后基因表达调控。近些年来,miRNA因在动植物及人类各种疾病中发挥重要的生物学功能而备受关注。MiRNA是具有调控功能的一类非编码小RNA,参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生理及病理过程。大多数miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇(cluster)的形式存在于基因组中。MiR-429是miR-200家族(miR-200b/c/429,miR-200a/141)的成员,通过对细胞周期、细胞分化、衰老和凋亡等的调控,参与多种肿瘤的发生发展。在大多数肿瘤中,miR-429作为肿瘤抑制性miRNA发挥作用,能够抑制肿瘤的发生,在神经胶质瘤中也是潜在的抑癌基因。探讨mi R-429对肿瘤的影响及机制,可能为神经胶质瘤的治疗及相关研究提供新的策略。但miR-429是否能够调控BTB通透性未见报道。Pecot CV等报道miR-429通过调控interleukin-8和CXCL1,能够抑制卵巢癌、肾癌、肺癌和基底细胞样乳腺癌的肿瘤血管新生,根据miR-429对血管的影响,推测miR-429能够调控BTB通透性。p70S6K是核糖体40S小亚基S6的蛋白激酶,为mTOR下游调节因子,是调控蛋白质合成的关键信号分子,可以提高含有5’-TOP结构mRNA的蛋白翻译效率。据报道,和多种肿瘤的增殖、分化和凋亡等过程中起到作用。Zhang C等报道降低p70S6K磷酸化水平能够抑制脑胶质瘤U87细胞系的增值能力,但是,p70S6K是否参与miR-429对胶质瘤BTB通透性的调节还未见报道。本研究的首先研究EMAP-Ⅱ是否通过miR-429直接调控BTB的通透性及可能机制,进一步探讨miR-429通过p70S6K间接调控BTB通透性的可能机制,为神经胶质瘤等中枢神经系统疾病的治疗提供新途径。方法:1.培养人脑微血管内皮细胞系(hCMEC/D3)细胞、人脑胶质瘤细胞系U87细胞和人胚肾细胞系HEK293T细胞。2.体外血肿瘤屏障(BTB)模型和体外血脑屏障(BBB)模型的建立。3.不同剂量的EMAPⅡ作用于BTB模型不同时间,应用跨内皮电阻实验(transendothelial electric resistance,TEER)和辣根过氧化物酶渗出量实验(horseradish peroxidase,HRP),评估BTB模型通透性的变化。应用Western blot方法检测紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达水平变化。4.应用实时荧光定量PCR方法检测mi R-429在不同病理级别胶质瘤组织中的内源性表达水平。5.应用RT-PCR方法检测BTB模型和BBB模型的内皮细胞中miR-429表达含量的差异。6.应用RT-PCR方法检测不同剂量EMAPⅡ作用后BTB的内皮细胞细胞中miR-429表达含量的差异。7.MiR-429过表达或表达沉默的稳定转染内皮细胞系的建立。8.应用TEER和HRP实验检测miR-429过表达或表达沉默稳定转染细胞系所建立BTB模型中通透性的变化。9.应用Western blot和免疫荧光法检测miR-429过表达或表达沉默稳定转染后,BTB模型中的内皮细胞紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达水平变化。10.应用双荧光素酶报告基因分析miR-429和紧密连接相关蛋白ZO-1和Occludin的直接靶向作用和结合位点。11.p70S6K过表达或表达沉默稳定转染的内皮细胞系的建立。12.应用TEER和HRP实验检测p70S6K过表达或表达沉默稳定转染细胞系所建立BTB模型中通透性的变化。13.应用Western blot方法检测p70S6K过表达或表达沉默稳定转染后,BTB模型的内皮细胞中紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达水平变化。14.应用双荧光素酶报告基因分析miR-429和p70S6K的直接靶向作用和结合位点。15.分别建立miR-429和p70S6K双过表达和表达沉默的体外BTB模型。应用TEER和HRP实验检测BTB通透性的变化。应用Western blot方法检测上述内皮细胞所建立BTB模型中内皮细胞紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达水平变化。应用Western blot方法检测上述内皮细胞所建立BTB模型中p70S6K、P-p70S6K、S6、P-S6的蛋白表达水平的变化。16.分别应用p70S6K激酶抑制剂AT7868和S6激酶抑制剂BI-D1870应用于miR-429表达沉默稳定转染内皮细胞系,应用Western blot方法检测上述内皮细胞所建立BTB模型的内皮细胞中紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达水平变化。结果:1.MiR-429在人胶质瘤血管内皮细胞中表达显著低于在人脑微血管内皮细胞中的表达。2.MiR-429在不同级别胶质瘤组织中均低表达,且与胶质瘤病理级别显著负相关。3.成功建立了体外BTB模型;分别成功构建了miR-429和p70S6K的稳定过表达和表达沉默的体外BTB模型;成功建立miR-429和p70S6K双过表达和表达沉默的体外BTB模型。4.EMAPⅡ显著增加BTB的通透性,降低肿瘤血管内皮细胞中紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达,呈时间和剂量依赖。5.EMAPⅡ显著增加体外BTB模型的肿瘤血管内皮细胞中miR-429的表达。6.肿瘤血管内皮细胞过表达miR-429使BTB模型TEER值显著降低,HRP透过率显著增高;肿瘤血管内皮细胞miR-429表达沉默使BTB模型的TEER值显著增高,HRP透过率显著降低。7.肿瘤血管内皮细胞过表达miR-429使紧密连接相关蛋白Occludin、ZO-1、Claudin-5的表达显著降低,由连续分布变为不连续分布;miR-429表达沉默使紧密连接相关蛋白Occludin、ZO-1、Claudin-5的表达显著增高,连续性增强。8.紧密连接相关蛋白Occludin和ZO-1是miR-429的靶基因。9.MiR-429过表达显著下调p70S6K的蛋白表达,同时下调其磷酸化水平;miR-429表达沉默显著上调p70S6K的表达,同时上调其磷酸化水平。10.p70S6K是miR-429的靶基因。11.MiR-429能够通过靶向结合p70S6K,下调p70S6K的表达和磷酸化水平,进一步影响S6的磷酸化水平增加BTB通透性。12.p70S6K和S6的激酶抑制剂AT7868以及BI-D1870能够部分阻断miR-429表达沉默导致的BTB通透性降低和紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5表达增高的作用。讨论:本研究发现,EMAP-Ⅱ作用于BTB模型,能够呈时间和剂量依赖增加BTB通透性和降低肿瘤血管内皮细胞中紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的蛋白表达。0.05nM的EMAP-Ⅱ作用于BTB模型0.5、1、2、3和6h后,发现在EMAP-Ⅱ作用0.5h、1h、2h后,BTB通透性明显增高,并且紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5均被明显抑制,在1h效果最为显著。低剂量的EMAP-Ⅱ对BTB通透性的增高和ZO-1、Occludin和Claudin-5蛋白表达的抑制作用随时间逐渐减弱,在3h以及6h时,没有统计学差异。EMAPⅡ显著增加体外BTB模型的肿瘤血管内皮细胞中miR-429的表达,0.05nM的EMAP-Ⅱ作用于BTB模型0.5、1、2、3和6h后,发现mi R-429的表达在0.5、1、2h明显增高,1h增高最明显,在3和6h未见统计学差异。人miR-429位于1p36.33,参与肿瘤的发生发展。有报道认为miR-429能够发挥癌基因的作用,促进肿瘤的发生(如肝癌)。但多数研究认为,在大多数肿瘤中miR-429作为肿瘤抑制性miRNA发挥作用,能够抑制肿瘤的发生。如miR-429在非小细胞肺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和食管癌等多种肿瘤组织中表达下调,miR-429表达上调后,可通过靶向调控Onecut2、bcl-2和SP-1等基因,抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。此外,报道发现miR-429在肿瘤血管内皮细胞中呈低表达,miR-429表达增加可通过抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长。上述研究表明,miR-429能够调控肿瘤细胞和肿瘤血管的生物学行为,发挥抑制肿瘤作用。目前关于miR-429对脑胶质瘤微血管内皮细胞的作用未见报道,仅有2篇报道显示miR-200家族成员miR-200b/c在人胶质瘤样本中获得的胶质瘤细胞中呈现低表达,能够直接或者通过抑制转录因子锌脂E-box结合同源盒1(zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭。而miR-429与miR-200b/c位于同一位点,并且能够直接靶向调控ZEB1。本课题组前期研究表明:miR-429能够显著降低人U87神经胶质瘤细胞的增殖能力,并且诱导U87细胞凋亡。本研究结果显示miR-429在不同胶质瘤病理级别中和肿瘤内皮中的表达,mi R-429对BTB通透性的调控以及在EMAP-II调控BTB通透性中的作用未见报道。为探讨mi R-429在EMAP-Ⅱ增加BTB通透性中的作用,我们选取小剂量EMAP-Ⅱ0.05nM浓度进行后续试验,验证其对BTB模型中血管内皮细胞中miR-429表达量的影响。结果发现,EMAP-Ⅱ对miR-429表达量的影响趋势与对BTB通透性影响趋势契合。为进一步研究miR-429对BTB通透性的影响,我们分别成功建立了miR-429过表达或表达沉默的稳定转染细胞,进而成功建立了miR-429过表达或表达沉默的体外BTB模型。首先应用TEER试验和HRP试验检测BTB模型通透性结果显示miR-429过表达显著增加了BTB的通透性;而miR-429表达沉默则显著降低了BTB的通透性。紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-5是紧密连接的重要组成部分,其表达降低能够显著开放紧密连接,增加BTB通透性。在本研究中,Western blot检测结果显示miR-429过表达显著下调了ZO-1、occludin和claudin-5的蛋白表达;相反,mi R-429表达沉默诱导ZO-1、occludin和claudin-5的蛋白表达显著上调。免疫荧光和Western blot检测结果相一致。上述研究结果证实EMAP-II能够通过上调miR-429的表达,显著抑制ZO-1、occludin和claudin-5的表达,进而开放紧密连接增加BTB通透性。关于miR-429如何下调紧密连接相关蛋白的表达尚不清楚。本研究应用生物信息学软件TargetScan Human Release 6.2预测了miR-429的潜在靶点,结果发现,在ZO-1 mRNA 3′UTR的71-77位置有一个潜在的结合位点,在occludin mRNA 3′UTR的139-145位置和2151-2157位置有两个潜在的结合位点,上述位点的序列与mi R-429“种子区”完全互补配对,未见claudin-5mRNA3′UTR与miR-429有预测结合位点。miR-429过表达后ZO-1、occludin和claudin-5的表达下调,而miR-429表达沉默后ZO-1、occludin和claudin-5的表达显著上调。同时,双荧光素酶报告基因试验证实了miR-429分别和ZO-1、occludin紧密连接蛋白的靶向结合,并分别验证了其结合位点。本研究结果充分证实了ZO-1和occludin是miR-429的靶基因,miR-429可与靶基因ZO-1和occludin的3'UTR直接结合。我们推测,miR-429可通过负性调控ZO-1、occludin和claudin-5的表达,增加BTB通透性。作为一种转录因子,p70S6K被认为是一些mi RNA的可能的下游靶点。p70S6K通过磷酸化S6蛋白激酶促进含5’TOP的mRNA翻译,进而发挥生物学作用。在多种肿瘤的增殖、凋亡等生物学行为中起作用。miR-429过表达显著下调p70S6K的蛋白表达,同时下调其磷酸化水平;mi R-429表达沉默显著上调p70S6K的表达,同时上调其磷酸化水平。我们应用TargetScan Human Release 6.2生物信息学软件预测到在p70S6K mRNA3′UTR的291-298位置有一个潜在的miR-429结合位点。双荧光素酶报告基因系统分析证实miR-429能够靶向结合p70S6K,并明确了结合位点。上述结果证明p70S6K是miR-429的靶基因。但p70S6K是否参与miR-429调控紧密连接蛋白的表达尚不清楚,为此,我们成功建立了p70S6K过表达或表达沉默稳定转染的内皮细胞,应用TEER试验和HRP试验检测发现,p70S6K过表达后BTB模型通透性显著降低;p70S6K表达沉默后BTB模型通透性显著增高,证实了p70S6K能够影响BTB通透性。Western blot检测发现p70S6K过表达,BTB模型的内皮细胞中紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5蛋白表达水平增高;p70S6K表达沉默则上述蛋白表达显著降低。提示p70S6K能够通过影响紧密连接蛋白进一步改变通透性。分别建立miR-429和p70S6K双过表达和表达沉默的体外BTB模型。通过TEER试验和HRP试验检测BTB通透性变化,通过Western blot检测上述内皮细胞所建立BTB模型中内皮细胞紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5三种蛋白表达水平的变化,(前述结果具体描述)证实了miR-429可以通过靶向结合p70S6K,影响ZO-1、Occludin和Claudin-5蛋白表达,从而影响BTB通透性。miR-429过表达显著下调p70S6K的和表达,同时下调其磷酸化水平;miR-429表达沉默显著上调p70S6K的表达,同时上调其磷酸化水平。p70S6K和S6的激酶抑制剂AT7868以及BI-D1870能够部分阻断miR-429的表达沉默对BTB通透性降低作用和紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5表达的增高作用。miR-429增加BTB通透性是通过结合p70S6K,下调p70S6K的表达和磷酸化水平,进一步影响S6的磷酸化水平来实现的。由于未预测到miR-429和claudin-5mRNA3'UTR有潜在结合位点,考虑miR-429对claudin-5表达含量的影响可能是通过p70S6K实现的。本研究证明了miR-429可能是EMAP-II影响BTB通透性和胶质瘤微血管内皮细胞生物学行为的重要调节子。其机制分为两方面:一、EMAPⅡ作用于BTB,肿瘤血管内皮细胞中miR-429的表达量显著增高,进而直接靶向作用于紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin,增高BTB的通透性;二、EMAPⅡ作用于BTB,肿瘤血管内皮细胞中miR-429的表达量显著增高,miR-429靶向调控p70S6K,下调p70S6K的表达和磷酸化水平,进一步影响S6的磷酸化水平,下调紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5,增加BTB通透性。以上研究结果提示,EMAPⅡ可能成为开通BTB的新方法。结论:1.EMAPⅡ能够增加BTB的通透性,降低紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的表达水平。2.mi R-429在胶质瘤微血管内皮细胞中的低表达;miR-429在不同级别胶质瘤组织中均低表达,且与胶质瘤病理级别显著负相关。3.EMAPⅡ能够显著增加miR-429的表达;miR-429过表达后BTB通透性显著增加,紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5表达水平显著降低。4.ZO-1和Occludin是miR-429的靶基因。5.mi R-429通过靶定p70S6K,二者反向共同调节BTB通透性及紧密连接相关蛋白ZO-1、occludin和claudin-5的蛋白表达水平。6.p70S6K通过磷酸化S6,调控ZO-1、occludin和claudin-5的蛋白表达水平,影响BTB通透性。
【学位授予单位】：中国医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R739.41
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本文编号：
2664640
