Frmpd2对兴奋性突触传递的影响

发布时间：2020-06-07 00:43

【摘要】：癫痫是一种神经元高度同步化异常放电的脑部疾病,在本团队对慢性癫痫小鼠模型的脑组织外显子芯片扫描中,意外发现支架蛋白Frmpd2。支架蛋白Frmpd2含有3个PDZ结构域与1个Ferm结构域,体外研究表明Frmpd2位于上皮细胞的基底外侧膜区域,与细胞间紧密连接密切相关。但Frmpd2在体内的表达与功能仍未知。在此,我们发现Frmpd2特异表达于成年海马、皮质神经元的突触后膜区域。在颞叶癫痫患者,海人酸、戊四氮点燃的慢性癫痫小鼠模型中,Frmpd2表达水平显著升高。海人酸、戊四氮点燃的慢性癫痫小鼠模型的行为学、场电位数据提示,Frmpd2显著增强癫痫小鼠的发作易感性,延长发作时间,增加发作次数。另外,Frmpd2显著增强海马CA1区锥体神经元自发性动作电位的发放频率,并调控N-methyl-d-aspartic acid谷氨酸受体(NMDAR)的微小兴奋性突触电流(mEPSC)的幅值与频率。其mEPSC幅值的改变,可能是由于Frmpd2的PDZ2结构域,结合NMDAR的NR2A亚基胞内C端,继而将NR2A亚基锚定于细胞质膜,促使细胞质膜NR2A亚基增多。同时,其mEPSC频率的改变,可能是由于Frmpd2的Ferm结构域结合骨架蛋白F-actin,促使成熟树突棘数量增多,并为NMDAR锚定在树突棘的突触后区域提供了形态基础。综上所述,Frmpd2通过其PDZ2结构域,将NMDAR的NR2A亚基锚定于质膜,增强突触NMDAR兴奋性传递,同时通过其Ferm结构域,促进成熟树突棘数量增多,最终有效调控海马神经元的兴奋性,增强癫痫易感性。
【图文】：

重庆医科大学博士研究生学位论文1.6 数据处理用 Quantity One 软件测定条带的光密度值（OD），用 Image Pro Plus 6.0 观察荧光共定位，用 Graphpad Prism6.0 软件进行绘图。2 结果2.1 Frmpd2 在全身各组织以及全脑的表达及分布Frmpd2 主要分布于成年小鼠的脑，眼，肺，睾丸等组织（图 1.1A），在成年小鼠的全脑各区域都有表达，如皮质，海马，小脑等（图 1.1B,C）。Frmpd2 主要表达于海马的 CA1 锥体细胞层，CA1 区，齿状回也可见表达，另外在侧脑室的室管膜细胞中也可见 Frmpd2 表达（图 1.1C）。

图 1.3 Frmpd2 在 TLE 患者术后及癫痫动物模型脑组织中表达异常Figure 1.3 Frmpd2 expression of brain tissues of TLE patients and epileptic mouse model（A-B）比较对照组脑组织(n=12)与 TLE 患者术后脑组织(n=20)的 Frmpd2 表达水平。（C-F）戊四氮（n=10-11）、海人酸（n=8-11）癫痫模型的海马及颞叶皮质中 Frmpd2 表达水平变化。标尺，20μm。*p< 0.05， **p< 0.01。(A-B) Frmpd2 expression of temporal neocortex of TLE patients(n=20) and control patients(n=12)by immunoblot (A) and immunofluorescence staining(B). (C-D) Frmpd2 expression in thehippocampus(C-D) and neocortex(C) in the PTZ kindling mice. n=10-11 in each group(C). (E-F)Frmpd2 expression in the hippocampus(E-F) and neocortex(E) were compared between theKA-treated mice and control mice without SRS. n=8-11 in each group. Bar, 20μm.*p< 0.05, **p<0.01.2.2 慢病毒转染检测海马区给予慢病毒载体注射第 2 周后，免疫荧光结果显示，，在海马 CA1-CA2区域有 GFP 自发绿色荧光（图 1.4A），提示病毒在海马 CA1-CA2 区域转染成功。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R742.1

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本文编号：2700538