颈动脉血管成形和支架置入术后再狭窄危险因素研究

发布时间：2020-06-07 14:18

【摘要】：背景:根据2017全球疾病负担研究报告,脑卒中已成为全球第二大致死性疾病,同时也是致残的首要因素。我国每年新发卒中患者达200万,每年约150万人死于卒中。在700万卒中幸存者中,有3/4丧失劳动能力。经抢救治疗的存活者5年内有20%-47%的复发率。随着我国经济的快速发展,居民生活方式改变,人口的老龄化,我国卒中发病率逐年上升,于2016年已成为造成死亡的首要疾病。其中缺血性卒中约占全部卒中的70%,其高发病率、高死亡率、高致残率,不但给患者本人,也给家庭和社会都带来很大的压力与负担。颈动脉粥样硬化性狭窄是引起缺血性卒中的重要原因,约占全部缺血性卒中的20%。无症状性颈动脉狭窄,其卒中年发生率约2-5%。而未经治疗的症状性颈动脉狭窄,72小时内再发卒中的风险近21%。因此有效治疗颈动脉狭窄,成为预防卒中发生的重要手段。目前治疗颈动脉狭窄的方法主要有:颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy,CEA)和颈动脉血管成形和支架置入术(carotid angioplasty and stenting,CAS)。虽然CAS具有创伤小、住院时间短等优势,但因为CEA是治疗颈动脉狭窄的金标准,所以进行一系列随机对照试验以验证CAS的安全性和有效性;这些试验证明了CAS的安全性和有效性,2014年美国心脏和卒中协会(American Heart Association,AHA/American Stroke Association,ASA)“缺血性卒中和短暂性脑缺血发作预防”指南中,CAS被推荐为CEA的备选治疗方案。然而CAS有着围手术期死亡和卒中发生率、术后再狭窄(in-stent restenosis,ISR)率高等缺陷。颈动脉内膜剥脱术与支架置入术对比试验(Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial,CREST)研究发现,CAS术后2年内再狭窄患者发生同侧缺血性卒中风险是未再狭窄患者的4.37倍。大规模观察研究也表明,随访期间再狭窄发生与同侧缺血性卒中有关。另一项小规模的单中心研究发现,随访期间的再狭窄是同侧缺血性卒中发生的预测因素,风险比为3.6。可见再狭窄的发生影响了CAS的长期有效性。因此确认颈动脉支架置入术后再狭窄相关的风险和预测因素,有助于识别再狭窄高风险的患者,通过密切随访或强化治疗从而避免再狭窄的发生。颈动脉支架术后再狭窄的发生主要与新生内膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)有关。支架引起血管内皮损伤后,首先引起血小板粘附,通过血小板和白细胞相互作用,将血液中的白细胞募集到受损处;一方面内皮细胞、血小板和炎症细胞等释放多种生长因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)引起了中膜层血管平滑肌细胞增殖,另一方面炎症细胞释放基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)促进中膜层血管平滑肌向内膜迁移;迁移到内膜的血管平滑肌细胞进一步分泌细胞外基质,引起内膜增生。由此可见血小板和炎症反应在支架再狭窄的重要性,以往研究表明血小板平均体积、粒细胞-淋巴细胞比分别是血小板活性和炎症的生物标志物。此外,最近的一些研究提示颈动脉分叉的几何形态学特征与血流动力学密切相关,如低剪切应力通过内皮依赖方式、直接作用于血管平滑肌及促进血管平滑肌细胞向合成表型转变等对新生内膜增生发挥作用。目的:本研究探讨了血小板平均体积、粒细胞-淋巴细胞比及CAS术后颈动脉分叉形态与CAS术后再狭窄的相关性,目前这方面的研究国内外尚未见报道。方法:收集南京卒中注册系统中2004年3月至2016年12月接受CAS治疗的患者,除去术后死亡或失联而未接受随访的患者。采集人口学特征、主要血管危险因素以及实验室和影像结果。术后6个月和此后每年重复一次随访,随访包括影像学评估(数字减影血管造影、计算机断层扫描血管造影或多普勒超声)和临床检查。随访期间如果发现任何新的神经症状,也进行影像学评估。随访中经治病变处发生≥50%的狭窄定义为支架内再狭窄。以术前患者粒细胞-淋巴细胞比(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)作为炎症标志物,采集这些数据建立数据库,通过Cox回归确认术前炎症状态在CAS术后再狭窄预测中的价值。从数据库中筛选出因颅外颈动脉≥50%的症状性狭窄或≥70%的无症状性狭窄而接受CAS治疗的患者,以这些患者术前血小板平均体积(mean platelet volume,MPV)作为研究对象,通过Cox回归用于确认血小板平均体积在CAS术后再狭窄的预测中的价值。首先根据平均人类颈动脉分叉的音叉模型建立基准模型,运用计算流体力学(computer fluid dynamics,CFD)分析颈动脉几何形态学和血流动力学参数分布的相关情况。从数据库中筛选出同时行双侧CAS治疗的患者,由数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)的图像重建患者CAS术后颈动脉分叉的三维模型。根据患者双侧NIH进展率的个体差异,将患者分为NIH对称组和NIH不对称组两组。应用CFD分析患者的颈动脉分叉模型,比较上述两组的血流动力学和几何形态学对NIH影响。结合基准模型和患者个体模型研究结果,探讨CAS术后几何形态对NIH的影响。结果:在纳入接受CAS治疗427例患者的459根颈动脉中,72根(占纳入研究的15.7%)在14.6±19.1个月(0.7-120.7个月)平均随访期被确诊为支架内再狭窄。单变量分析中无症状性颈动脉狭窄患者术前较高的NLR水平(≥2.13)与再狭窄显著相关(P=0.001);而症状性颈动脉狭窄中未观察到这种显著相关性。多变量分析中,基线NLR≥2.13(风险比[hazad ratio,HR],2.74;95%置信区间[confidence interval,CI],1.46-5.14)、吸烟(HR,1.99;95%CI,1.11-3.58)、残余狭窄(HR,1.12;95%CI,1.09-1.15)、基线血糖水平(HR,1.01;95%CI,1.01-1.02)与支架内再狭窄相关。术前高水平的NLR可能是无症状性颈动脉狭窄患者CAS术后ISR的预测因子。从数据库中筛选出261例因颅外颈动脉≥50%以上的症状性狭窄或≥70%以上的无症状性狭窄而接受CAS治疗的患者,平均随访时间为12.1±16.1(范围2.1-120.7)月,46人发生了再狭窄(占17.6%)。多元分析显示,基线MPV10.1fL(HR,3.20;95%CI,1.28-8.03)、病损长度(HR,1.05;95%CI,1.02-1.08)、残余狭窄(HR,1.07;95%CI,1.05-1.10)以及基线血糖(HR,1.01;95%CI,1.00-1.02)与再狭窄相关。从数据库中筛选出同时行双侧CAS治疗的25位患者,由患者模型得到的数据中,低的时间平均壁面剪切应力(time-average wall shear stress,TAWSS)和高的振荡剪切指数(oscillatory shear index,OSI)分布在NIH的位置几率较高。NIH不对称组和NIH对称组双侧颈内动脉PA_(OSI)差值(10.56%±20.798%vs-5.87%±18.259%,P=0.048)及颈外动脉(external carotid artery,ECA)/颈总动脉(common carotid artery,CCA)直径比差值(5.64%±12.751%vs-3.59%±8.697%,P=0.047)有统计学差异。结论:我们以南京卒中注册系统中接受CAS治疗的患者作为研究对象,1)作为全身炎症标志物的NLR,可作为无症状颈动脉狭窄CAS术后再狭窄的预测因子;2)较大的血小板平均体积可能与CAS术后的再狭窄有关,术前血小板平均体积较大的患者可能会从CAS术后强化抗血小板治疗得到收益;3)患者颈动脉血流动力学分布显示低的TAWSS和高的OSI区域易发生新生内膜增生,颈内动脉(internal carotid artery,ICA)角度和ECA/CCA直径比可能是预测相对严重NIH的重要几何形态特征。
【图文】：

曲线,颈动脉狭窄,再狭窄,患者

1.2 无症状性颈动脉狭窄患者 CAS 术后再狭窄预测因素的多变量分析多变量 HR (95% CI) P 值1.99 (1.11-3.58) 0.021狭窄1.12 (1.09-1.15) <0.001R ≥2.13 2.74 (1.46-5.14) 0.0021.01(1.01-1.02) <0.001置信区间；HR：风险比；NLR：中性-淋巴细胞数比；应用 Kaplan-Meier 生存分析曲线将基线 NLR 值不同（≥2.13 或<2.13症状性颈动脉狭窄患者 CAS 术后未发生再狭窄的累积率进行比较。log-验表明基线水平 NLR 值≥2.13 的患者比 NLR<2.13 的患者 CAS 术后发窄的风险更高（P = 0.001）（图 1.1）。

再狭窄,患者

图 2.1 通过 Kaplan-Meier 分析未发生再狭窄的累计率。MPV≤10.1fL 的患者用虚MPV> 10.1fL 的患者用实线显示。将未发生再狭窄的累积率用 log-rank 检验进行比
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R743.3

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