MTHFR基因多态性与脑小血管病的相关分析

发布时间：2020-06-09 20:09

【摘要】：目的:1.亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetra hydrofalate reductase,MTHFR)基因多态性与高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinaemia,HHcy)的关系已经明确,是公认的脑血管病的危险因素,MTHFR基因C677T多态性分布具有地域性和种族性差异,中国C677T等位基因总频率远高于其他国家,且河北省地区TT基因型和T等位基因的频率显著高于其他省市。因此本研究旨在探讨河北省南部汉族人群中,脑小血管病(Cerebral small vessel diseases,CSVD)和大动脉粥样硬化性脑血管病(Large-vessel disease,LVD)与MTHFR基因、同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)及其他危险因素的关系。2.原发性高血压是CSVD发病机制之一,原发性高血压常常合并HHcy(H型高血压),HHcy增加血管内皮细胞氧化应激和炎症反应,损伤内皮细胞,而内皮损伤是CSVD关键病理过程,因此本研究探讨河北省南部汉族人群中,原发性高血压、HHcy、CSVD三者之间的相关性。3.氧化应激和炎症反应参与了CSVD的发病机制,以往的报道都是将CSVD与血脂异常作为独立危险因素来进行研究,因此本研究探讨血液中氧化应激的参与者Hcy、抗氧化成分尿酸(Uric acid,UA)以及在脂质代谢中作用最大的低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)与CSVD中不同部位、不同病理以及脑白质病变(White matter lesion,WML)不同的严重程度之间是否存在关联。方法:采用回顾性研究方法连续收集河北医科大学第二医院神经内科住院的非心源性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者368例,依据2015年中国脑小血管病诊治共识及TOAST分型中大动脉粥样硬化型,分为大血管病组(LVD组)和小血管病组(CSVD组)。采集所有病人的一般情况(包括性别、年龄、身高、体重、吸烟饮酒史、家族史等基本资料;既往史:高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、肾脏疾病等)。记录其入院后检验结果(包括血液生化、Hcy、糖化血红蛋白、肝肾功能、血脂等)和检查结果(包括头MRI+DWI+MRA、颈部动脉超声、心脏检查等)。采用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-restriction fragment length polymorphism,RFLP)鉴定MTHFR基因C677T多态性。对这两组人群的基本信息进行相关危险因素的分析;按照是否有原发性高血压及高Hcy,分别将两组划分为H型高血压组、单纯高Hcy组、单纯高血压组以及血压正常组,并进一步分析;对CSVD不同的病变部位(前后循环)、Fazekas脑白质评分以及病理分型包括腔隙性梗死(Lacunar infarction,LI)及WML中Hcy、UA以及LDL的水平进行探讨。结果:1.CSVD和LVD患者总体MTHFR多态性:在Hardy-Weinberg平衡条件下,MTHFR基因中纯合子TT型为175例(47.6%),166例(45.1%)为CT型杂合子,27例(7.3%)为CC型纯合子。2.MTHFR基因C677T多态性与血浆Hcy浓度有关:MTHFR基因C677T多态性与血浆Hcy浓度有关:CC基因型血浆浓度为13.1±2.8mmol/L,CT基因型为14.1±7.9 mmol/L;TT基因型为21.1±15.9 mmol/L(P0.001)。这种多态性分布与CSVD组(P=0.513)或LVD组(P=0.562)均没有直接关系,其影响的Hcy水平在两组中亦无差异(P分别为0.751和0.921)。3.高血压、糖尿病与LVD发病显著相关:应用非条件Logistic回归分析方法调整相关危险因素后,LVD组仍与高血压(优势比[OR]1.666;95%置信区间[CI]1.048~2.647;P=0.031.)、糖尿病相关(优势比[OR]1.578;95%置信区间[CI]1.012~2.459;P=0.044)。4.H型高血压组、单纯高Hcy组、单纯高血压组与正常血压组之间的发生率进行比较:CSVD组病人中其发生顺序依次为H型高血压组(51.9%)、单纯高Hcy组(30.2%)、单纯高血压组(12.3%)和正常血压组(5.6%)。LVD组患者中其发生顺序依次为H型高血压组(65.7%)单纯高Hcy组(23.7%)单纯高血压组(8.6%)正常血压(7.0%)组,并且有统计学意义(P0.05)。5.CSVD组以不同部位(前后循环)、Fazekas评分以及常见病理改变(分别以LI、WML为主)进行分组,均未见到MTHFR基因多态性与其相关。但以LI为主的Hcy水平(20.2±15.9 mmol/l)明显高于以WML为主的类型(15.5±9.1mmol/L)(P=0.031)。Hcy在前后循环及不同Fazekas评分中无显著差异(P0.05)。而各个类型中UA及LDL水平均未见显著性差异(P0.05)。结论:1.在河北省南部急性卒中发作人群中,MTHFR基因TT型等位基因的表达比例明显高于河北省正常人群,提示TT型突变人群更易罹患急性脑卒中;2.这部分人群中MTHFR基因C677T多态性和Hcy水平在CSVD和LVD中无明显差异,但这种遗传效应却是Hcy升高的重要因素,这可能与地域和种族相关;3.高血压、糖尿病与LVD的关系比CSVD更紧密;4.与WML比较,LI与高水平的Hcy水平相关性更高,与UA及LDL均无关联。
【图文】：

示意图,示意图,叶酸,B族维生素

需要叶酸和维生素B6、B12这三个重要的辅助因子参与，其缺乏将直接影响血浆Hcy浓度。图4 蛋氨酸循环示意图Fig.4 Schematic diagram of methionine cycle众所周知，，补充B族维生素可以降低Hcy水平[3, 21, 38]。有大量报道支持，通过补充叶酸降低Hcy可以有效地预防卒中[52]。中国卒中一级预防试验(CSPPT)的初步结果表明，补充叶酸可使高血压患者的第一次脑血管病风险减少21%[38]。另外两项Meta分析[53 54]都表明，Hcy降低治疗(主要是补充叶酸)可以降低卒中风险，不同的是降低的风险比例分别18%-23%和8%。这些有益的结果不仅在缺血性脑血管病中被广泛研究，在介入领域同样也有价值。一项随机对照试验发现叶酸、维生素B12和维生素B6联合应用可显著降低Hcy水平，并降低冠状动脉成形术后再狭窄率[52]。另外补充叶酸治疗也被证明可减轻轻度至中度HHcy患者颈动脉斑块面积的进展。众多的实验都验证了B族维生素在脑卒中预防中的作用是积极的
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R743

【参考文献】