帕金森病伴发抑郁障碍的脑网络机制

发布时间：2020-07-13 14:56

【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种多发于中老年群体的神经系统变性疾病。随着人口老龄化的快速发展,中国PD患者人数将于2030年占全球总患病人数的50%左右。抑郁障碍是PD最常见的神经精神症状之一,发病率在35-40%左右。随着疾病的进展,发病率呈不断增加的趋势。已有证据表明抑郁障碍是PD神经变性过程的产物,而不是对慢性致残症状的简单心理反应。抑郁障碍与PD病人的机体功能减退和认知功能障碍有关,是影响患者生活质量的重要因素。了解PD病人抑郁障碍的发病机制,对该疾病的诊断和治疗具有十分重要的作用。迅速发展的脑影像技术能够帮助我们寻找PD伴发抑郁的生物学标记和有效治疗手段。脑影像技术主要从功能分化和功能整合两个角度来研究人脑功能。它切合了目前对大脑研究的一种共识:大脑是功能分化和功能整合的统一体,不同的脑区分工不同,但各个脑区之间却又是通过相互协调和共同作用来完成某项特定的行为和认知任务。目前的脑影像学着重从功能分化的角度探讨PD伴发抑郁的神经机制,研究结果强调PD伴抑郁病人在前额、边缘和基底节区域的功能活动及组织结构异常。然而,PD神经变性的过程并非弥散、随机的,而是以特定的神经网络为靶点进行侵犯。因此,从功能整合(系统或者网络)的角度研究PD伴发抑郁的神经机制,能够帮助我们更好地理解该疾病的病理生理基础。此外,考虑到PD伴发抑郁与抑郁症的发病原因和临床特点并不完全相同,对两者的神经网络基础进行比较研究,将有助于寻找PD伴发抑郁特有的生物学特征,为该疾病的诊断和治疗提供更加可靠、有效的影像学依据。本论文基于静息态功能磁共振(fMRI)和弥散张量成像(DTI)数据来重构脑功能网络和解剖结构网络,分为四个研究主题和8个具体实验研究来探讨PD伴发抑郁的神经网络基础。静息态fMRI研究利用基于种子点的功能连接分析方法揭示前额-边缘环路的功能失调可能是PD伴发抑郁的重要机制。该疾病是否会对除前额-边缘环路以外的,其它某些特定的神经网络进行破坏尚不清楚。研究一利用独立成分分析(ICA)方法分解覆盖前额、边缘和基底节相关区域的功能连接网络,具体包括基底节网络(basal ganglia network,BGN)、默认网络(default-mode network,DMN)、凸显网络(salience network,SN)和双侧额顶控制网络(left/right frontoparietal network,LFPN/RFPN),探讨PD伴抑郁病人网络内及网络间的功能连接变化。考虑到ICA模型阶数选择对网络特性的影响,我们采用两种不同分解水平的ICA方法挑选相应的网络成分。研究1比较PD伴抑郁组、PD不伴抑郁组和正常对照组在默认网络、双侧额顶控制网络、凸显网络和基底节网络内部功能连接的差异。研究2在研究1的基础上,提取以上各个网络成分的时间序列,计算相关矩阵,比较三组被试网络间功能连接的差异。利用Spearman相关分析评估网络内及网络间功能连接异常与PD病人疾病严重程度的相关性。研究结果显示PD伴抑郁病人相较于PD不伴抑郁病人和正常对照,基底节网络(壳核、尾状核和丘脑)和默认网络(外侧顶叶)的功能连接降低,凸显网络(前扣带)和左侧额顶控制网络(背外侧前额叶)的功能连接升高,以及默认网络与左侧额顶控制网络之间的功能连接升高。不仅如此,默认网络、左侧额顶控制网络和凸显网络的功能连接异常与PD病人的抑郁严重程度相关,与运动症状严重程度不相关,说明默认网络、左侧额顶控制网络和凸显网络的功能失调可以用来解释PD病人抑郁症状的发生,而不是运动症状,进一步强调了这三个功能网络在PD伴发抑郁中的重要作用。以上结果为构建PD伴发抑郁的神经网络模型提供了重要参考。PD伴抑郁病人在基底节网络、默认网络、凸显网络和额顶控制网络的功能连接异常,可能与黑质纹状体多巴胺系统,中脑皮层/边缘多巴胺系统,蓝斑去甲肾上腺素系统以及中缝核血清素系统的退行性病变有关。研究二旨在探讨以上神经递质系统变性与PD伴发抑郁的关系。我们利用基于种子点的功能连接分析方法构建相应的神经递质传导通路,揭示PD伴抑郁病人神经递质系统的功能完整性是否受损。近期的静息态fMRI研究证实以中脑核团(如:黑质、腹侧被盖区、蓝斑和中缝背核)为种子区计算功能连接,可以构建出相应的神经递质传导通路。研究3利用中脑概率模板提取腹侧被盖区和黑质,以腹侧被盖区和黑质为种子区构建多巴胺传导通路,比较三组被试在该通路上功能连接的差异。研究4和研究5分别以蓝斑和中缝背核为种子区构建去甲肾上腺素和血清素传导通路,比较三组被试在这两条通路上功能连接的差异。研究结果显示PD伴抑郁病人相较于PD不伴抑郁病人和正常对照,腹侧被盖区-前扣带的功能连接升高,蓝斑-背外侧前额叶、蓝斑-楔前叶以及中缝背核-前扣带的功能连接降低,证实中脑皮层/边缘多巴胺系统、蓝斑去甲肾上腺素系统和中缝核血清素系统的神经变性可能导致PD病人出现抑郁障碍。同时,腹侧被盖区-前扣带、蓝斑-背外侧前额叶和蓝斑-楔前叶的功能连接异常与PD病人的抑郁严重程度相关,与运动症状严重程度不相关,表明中脑核团与皮层区域之间的功能连接异常能够解释PD病人抑郁症状的发生,而不是运动症状。此外,前扣带和背外侧前额叶不仅是凸显网络和额顶控制网络的重要组成部分,同时也是构成神经递质传导通路的核心结构,接受来自中脑核团(腹侧被盖区、蓝斑和中缝背核)的递质投射。我们的研究结果表明PD伴抑郁病人前额皮层(前扣带和背外侧前额叶)的功能连接异常可能与中脑核团的神经递质投射减少有关。研究一和研究二利用功能连接分析方法探讨PD伴发抑郁的异常脑功能整合机制,有助于了解该疾病大脑功能的改变。当前的脑影像研究结果显示PD伴抑郁病人在前额、边缘和基底节相关区域的组织结构(灰质体积、皮层厚度和白质微观结构)同样发生改变,暗示功能和结构的变化不是相互独立的,它们是一种相互依赖的关系。研究三旨在探讨PD伴抑郁病人联结前额、边缘和基底节的白质纤维束的完整性是否遭到破坏,以及由前额、边缘和基底节相关脑区构成的白质纤维连接网络是否发生改变,从结构层面揭示PD伴发抑郁的神经机制。研究6利用DTI技术和基于白质纤维骨架的弥散统计分析,考察PD伴抑郁病人相较于PD不伴抑郁病人和正常对照,联结前额、边缘和基底节的白质纤维束的完整性是否受损。对白质纤维束完整性的研究并不能揭示具体脑区间结构连接的变化情况。研究7利用纤维束示踪技术构建由前额、边缘和基底节相关脑区组成的白质纤维连接网络,揭示PD伴抑郁病人底层的结构连接是否发生改变。研究结果显示相对于正常对照,PD伴抑郁和不伴抑郁组白质纤维束完整性的破坏主要发生在双侧外囊和双侧上辐射冠;两组病人之间无显著差异。以上结果表明PD伴抑郁病人白质纤维束完整性受损与PD不伴抑郁病人相似,并不具有特异性。外囊和上辐射冠受损可能导致PD病人出现运动和高级认知功能障碍。另外,PD伴抑郁病人相较于PD不伴抑郁病人,壳核-脑岛的结构连接升高,表明纹状体-边缘环路可能是PD伴发抑郁的重要环路基础。从结构层面探讨PD伴发抑郁的神经机制,可以帮助我们更好地理解脑功能与脑结构变化之间的关系,为临床诊断和治疗提供更多的有用信息。以上对PD伴抑郁病人异常脑机制的研究结果显示PD伴发抑郁与抑郁症可能具有相似的神经生物学基础。然而,少数功能影像研究通过直接比较PD伴抑郁与抑郁症病人局部脑区功能活动和脑区间有向功能连接的差异,说明两者之间存在不同的神经生物学基础。研究四(研究8)利用基于大尺度脑网络分析方法构建PD伴抑郁组、PD不伴抑郁组、抑郁症组和正常对照组的功能连接网络,比较四组被试网络连接的差异,探讨PD伴发抑郁与抑郁症是否具有相似或者不同的神经网络基础。研究结果显示(1)与正常对照相比,PD伴抑郁组和不伴抑郁组在双侧中央后回到双侧枕中回的功能连接降低;(2)PD伴抑郁组与不伴抑郁组相比,没有显著差异;(3)抑郁症组与正常对照相比,双侧中央后回到双侧枕中回,内侧前额叶到楔前叶的功能连接降低;(4)PD伴抑郁组与抑郁症组相比,内侧前额叶到楔前叶的功能连接升高。PD病人(包括伴抑郁和不伴抑郁)在感觉运动皮层和视觉皮层之间的功能连接异常,可能与该疾病的运动功能和视空间功能障碍有关。抑郁症病人视觉皮层的功能连接异常可能导致视觉信息和其他认知过程(如:自我导向的思考)之间的整合失常。感觉运动皮层的功能连接异常与抑郁症病人的精神运动障碍有关。此外,PD伴抑郁与抑郁症病人在内侧前额叶-楔前叶的功能连接存在差异,表明默认网络皮层中线结构可能是区分PD伴发抑郁和抑郁症的重要生物学标记。研究一发现PD伴抑郁病人在默认网络节点外侧顶叶的功能连接异常。结合研究一的结果,我们推断PD伴发抑郁和抑郁症可能与默认网络中的不同子网络有关。综上所述,本研究利用静息fMRI和DTI成像技术,结合相关的脑连接分析方法,从功能和结构两个层面揭示PD伴抑郁障碍的神经网络基础,整合功能和结构两个模态的信息,为该疾病的诊断和治疗提供更为精确的神经模型。我们的研究结果表明(1)PD病人抑郁障碍的发生与基底节网络、默认网络、额顶控制网络和凸显网络的功能受损有关;(2)中脑核团-皮层以及纹状体-边缘环路可能是PD伴发抑郁的重要环路基础;(3)PD伴抑郁病人前额皮层(背外侧前额叶和前扣带)的功能异常与中脑核团的神经递质投射减少有关;(4)默认网络皮层中线结构可能是区分PD伴发抑郁和抑郁症的重要生物学标记;(5)PD伴发抑郁和抑郁症可能涉及了不同的默认网络子系统。PD伴发抑郁的确切机制目前尚不明确,不断开发磁共振成像技术潜在的诊断价值,能够加强对PD伴发抑郁临床特征的认识,为该疾病的诊断和治疗提供新的实验基础和理论依据。
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R742.5;R749.4
【图文】：

空间分布图,成分数,基底节,控制网络

西南大学博士学位论文表 3-1 人口学和临床变量相关信息正常对照组（N=34） NDPD 组（N=35） DPD（组 N=20） p 值57.26 5.95 57.80 7.11 58.30 7.66 0.811.62 4.91 10.69 3.29 11.15 3.12 0.6) 16/18 19/16 8/12 0.5 1.91 2.48 7.06 3.11 19.80 4.37 <0 29.12 1.77 28.66 1.66 28.60 1.10 0.3 分数 - 27.24 13.39 28.95 13.14 0.6 - 1.77 0.68 1.45 0.58 0.0- 6.06 3.53 5.45 2.84 0.5效剂量（mg） - 474.0 375.67 512.8 361.07 0.71育年限、HDRS 和 MMSE 分数的组间差异利用单因素方差分析获得；性别的组间差异利用卡方检验获得；两I、病程和左旋多巴等效剂量上的差异通过双样本 t-检验评估，H&Y 分级的差异通过秩和检验评估。

成分数,内部功能,主效应

表 3-2 网络内部功能连接变化的主效应结果区半球布罗德曼分区团块大小 MNI 坐标x y zF 值底节网络脑脑右侧左侧--17459, -3, 6-12, 6, 125.016.32状核状核右侧左侧--10912, -6, 15-12, 12, 05.464.25核核右侧左侧--201321, 6, 9-24, 9, 35.814.95认网络前叶右侧 7 82 9, -63, 48 11.65侧顶叶右侧 40 56 42, -48, 54 6.68顶控制网络外侧前额叶显网络扣带左侧右侧924170 -12, 39, 39 9.52143 3, 21, 27 9.81：在 28 个成分数的水平上，网络内部功能连接变化的主效应结果。

成分数,控制网络,基底节,后部

在 70 个成分数的水平上，基底节网络（BGN）、默认网络前部（aDMN）、默认MN）、默认网络上后部（spDMN）、左/右侧额顶控制网络（LFPN/RFPN）和凸显网布图

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