脑卒中预后标志物及血压和心率、脂质蓄积对脑卒中的联合效应

发布时间：2020-07-13 16:43

【摘要】：研究背景脑卒中已成为全球第二大死因,是我国成人致残和致死的首要原因。脑卒中不仅给患者带来身体和心理上的痛苦,同时给家庭和社会造成沉重的经济负担。脑卒中是一种由多种因素所导致的复杂性状疾病,危险因素之间通常会相互联系或存在协同作用,多个危险因素并存可能会使个体发病危险成倍增加。以往的研究结果表明传统危险因素不能完全解释缺血性脑卒中患者病后残疾、死亡、再发和心血管事件的发生。因此需要探索更加敏感的缺血性脑卒中预后标志物。缺血性脑卒中主要的病理基础包括动脉粥样硬化、斑块形成、破裂和脱落,而炎症反应在这一系列过程中发挥至关重要的作用。流行病学和临床研究发现某些炎症相关标志物与心血管疾病,包括缺血性脑卒中发病有关,但是有关炎症标志物与缺血性脑卒中预后关系的认识尚不统一,鲜见有充分统计学把握度的研究报道。本研究目的是探讨炎症标志物与缺血性脑卒中预后的关系,以及血压和心率、脂质蓄积对脑卒中的联合效应。本研究分为两个主要部分,第一部分:在中国急性缺血性脑卒中降血压试验(CATIS)的基础上开展前瞻性队列研究,探讨血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、脂蛋白相关磷脂酶A_2(Lp-PLA_2)和血浆同型半胱氨酸(Hcy)与3个月死亡、严重残疾和血管事件风险的关系。第二部分:利用在中国内蒙古开展的一项为期10年的前瞻性队列研究探讨高血压与心率或脂质蓄积指数(LAP)对脑卒中发病的联合作用。第一部分研究目的在已完成的CATIS研究对象纳入、基线资料收集和3个月随访观察的基础上,探讨血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血浆Hcy与3个月死亡、严重残疾和血管事件的关系。材料与方法本研究部分将参加CATIS试验的缺血性脑卒中患者作为研究对象,由经过培训并考核合格的神经科医生或护士用统一的方法和问卷收集基线资料,包括人口统计学信息、生活方式因素、临床特征、缺血性脑卒中亚型、疾病史和疾病用药史等。共有3474例患者完成血标本采集,在该人群中进行血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血浆Hcy检测。血清MMP-9、hsCRP和Lp-PLA_2检测采用酶联免疫吸附法,血浆Hcy检测使用罗氏Cobas c 501型全自动生化分析仪,采用循环酶法进行检测。由经过严格培训的神经内科医生对所有研究对象发病后3个月进行随访。填写评价生活自理程度的改良Rankin量表(mRS),同时记录死亡、卒中复发和心血管事件情况。本研究主要结局是卒中后3个月内死亡和严重残疾的复合结局(mRS评分3-6)。次要结局包括3个月内死亡、严重残疾(mRS评分3-5)和血管事件。采用Logistic回归模型分析血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血浆Hcy与3个月死亡和严重残疾的复合结局、死亡、严重残疾和血管事件的关联强度。计算比值比(OR)和相应的95%置信区间(CI)。利用限制立方样条(RCS)结合Logistic回归模型评估各炎症相关指标与研究结局的剂量反应关系。同时,根据年龄(65 vs≥65岁)、性别、是否吸烟和饮酒、疾病严重程度、有无高血压病史和降压干预情况将研究对象进行分层,在每一层中分别分析血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血浆Hcy与3个月主要研究结局的关系。同时,为排除降压干预和用药情况对结果的影响,我们还进行一系列敏感性分析。计算净重分类改善指数(NRI)和综合判别指数(IDI)来评价血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血浆Hcy对急性缺血性脑卒中患者不良预后的预测能力。结果经过3个月随访,866人发生死亡和严重残疾的复合结局,有99名研究对象死亡,脑卒中复发61例,血管事件91例,失访69人。与血清MMP-9最低四分位组患者相比,最高四分位组患者3个月死亡和严重残疾的复合结局(OR 1.36;95%CI 1.05-1.78)和死亡(OR 2.01;95%CI 1.02-3.99)的风险显著增加。血清MMP-9与死亡和严重残疾的复合结局(线性趋势检验P=0.003)、严重残疾(线性趋势检验P=0.03)以及死亡(线性趋势检验P=0.046)的风险存在剂量反应关系。在传统模型的基础上增加血清MMP-9,能够显著提高模型对急性缺血性脑卒中3个月死亡或严重残疾风险的预测能力(NRI 12.8,P=0.002;IDI 0.37,P=0.002)。血清hsCRP水平处于最高四分位组的患者死亡和严重残疾的复合结局、严重残疾和死亡的风险分别是最低四分位组患者的2.20倍(OR 2.20;95%CI 1.68-2.87)、1.84倍(OR 1.84;95%CI 1.40-2.42)和2.56倍(OR 2.56;95%CI 1.33-4.91)。限制立方样条分析显示,随着血清hsCRP浓度的升高,死亡和严重残疾的复合结局(线性趋势检验P0.001)、严重残疾(线性趋势检验P=0.002)和死亡(线性趋势检验P0.001)的风险也随之升高。血清hsCRP显著提高传统危险因素对急性缺血性脑卒中死亡和严重残疾复合结局(NRI 18.9,P0.001;IDI 1.51,P0.001)、严重残疾(NRI12.1,P=0.003;IDI 0.70,P0.001)和死亡(NRI 44.3,P0.001;IDI 2.50,P0.001)风险的预测能力。血清Lp-PLA_2与死亡和严重残疾的复合结局、严重残疾、死亡和血管事件均无显著性关联。血浆Hcy与性别对于主要研究结局存在显著交互作用(P值=0.03)。在女性患者中,与最低Hcy四分位组患者相比,最高四分位组患者死亡和严重残疾的复合结局(OR 1.59;95%CI 1.02-2.48)的风险显著增加,Hcy与死亡和严重残疾的复合结局存在剂量反应关系(线性趋势检验P=0.04)。而在男性患者中没有发现Hcy与主要研究结局的显著性关联(线性趋势检验P=0.64)。无论是在男性还是女性患者中,随着炎症标志物聚集程度的增加,死亡和严重残疾的复合结局(趋势性检验P0.001),以及严重残疾(趋势性检验P0.001)的风险也随之增加;在传统模型的基础上增加(具有显著意义)炎症标志物能够显著提高模型对急性缺血性脑卒中3个月死亡和严重残疾的复合结局、严重残疾和死亡风险的预测能力。结论本研究结果显示,血清MMP-9和hsCRP水平升高能够增加急性缺血性脑卒中患者3个月死亡或严重残疾的风险,在传统危险因素模型的基础上分别增加血清MMP-9、hsCRP能够显著提高模型对不良事件的预测能力。在女性缺血性脑卒中患者中,血浆Hcy是3个月死亡或严重残疾的独立危险因素。无论是男性还是女性患者,随着高水平炎症标志物个数的增加,死亡或严重残疾的风险逐步升高,炎症标志物的聚集能够明显改善3个月死亡或严重残疾的风险分层。第二部分研究目的用前瞻性队列研究的方法,探讨蒙古族人群高血压与心率或高血压与LAP对脑卒中发病的联合作用。材料与方法本部分将中国内蒙古自治区通辽市科左后旗和奈曼旗32个村的2589名当地蒙古族农牧民作为研究对象。在2002年至2003年收集基线资料,测量血压、心率和腰围,并完成血标本的采集。基线资料包括人口统计学特征,既往病史,心脑血管疾病家族史和生活方式危险因素。心率≥80 bpm定义为高心率。同时对空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)进行检测和计算。LAP的计算方法:LAP(男)=[WC(cm)-65]×TG(mmol/L);LAP(女)=[WC(cm)-58]×TG(mmol/L)。高LAP定义为LAP≥16.83(中位数)。根据血压和心率状态将研究对象分成四组:非高血压/低心率,非高血压/高心率,高血压/低心率和高血压/高心率;根据血压和LAP水平将研究对象分为非高血压/低LAP,非高血压/高LAP,高血压/低LAP和高血压/高LAP,进而分析高血压与心率或高血压与LAP对脑卒中发生的联合作用。利用Cox比例风险模型,分别以非高血压/低心率或非高血压/低LAP作为参比组,分析其他3组与脑卒中发病的关系,计算相应的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。同时运用受试者工作特性曲线(ROC)方法分析在传统危险因素的基础上同时增加高血压/高心率或高血压/高LAP对脑卒中发病的预测效率。结果对2589例研究对象经过平均9.2年随访,共有124例脑卒中事件发生,累积发病率4.79%。经过多因素调整,高血压患者的脑卒中发病风险是非高血压者的2.67倍(HR 2.67;95%CI 1.69-4.22;P值0.001)。而心率与脑卒中发病无显著性关联。与非高血压/低心率组相比,高血压/低心率组(HR 3.19;95%CI 1.80-5.66;P值0.001)和高血压/高心率组(HR 3.38;95%CI 1.83-6.24;P值0.001)脑卒中的风险显著增加。高血压/高心率组的脑卒中的发病风险高于其他三组。高血压/心率状态+其他传统危险因素的ROC曲线下面积为0.854,显著高于其他传统危险因素的ROC曲线下面积0.836(P值=0.023)。与具有低LAP(16.83)的研究对象相比,具有高LAP的研究对象的脑卒中风险显著增加(HR 1.26;95%CI 1.02-2.39;P值=0.04)。与非高血压/低LAP组相比,高血压/低LAP(HR 2.96;95%CI 1.52-5.78;P值=0.001)和高血压/高LAP(HR 4.10;95%CI 2.08-8.08;P值0.001)脑卒中的风险显著增加。高血压/高LAP组的脑卒中的发病风险高于其他三组。其他传统危险因素的ROC曲线下面积为0.837,高血压/高LAP+其他传统危险因素面积为0.854,两面积比较具有显著统计学差异(P值=0.036)。结论本研究发现在中国内蒙古人群中,高血压和高LAP与脑卒中发病风险有关,且独立于其他危险因素。伴有高心率或高LAP的高血压患者,其脑卒中发病的风险显著增加。提示高心率和高LAP在一定程度上能够放大高血压对于脑卒中发病的风险。在其他危险因素的基础上增加高血压/高心率或者高血压/高LAP状态,可以显著提高模型对脑卒中发病风险的预测能力。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R743.3
【图文】：

剂量反应关系,血清,残疾的,结局

脑卒中预后标志物及血压和心率、脂质蓄积对脑卒中的联合效应第一部分限制立方样条分析显示，血清 MMP-9 与死亡和严重残疾的复合结局、严重残疾以及死亡的风险存在剂量反应关系（图 1-1）。随着血清 MMP-9 的升高，死亡和严重残疾的复合结局（线性趋势检验 P=0.003）、严重残疾（线性趋势检验 P=0.03）和死亡（线性趋势检验 P=0.046）的风险也随之升高。没有发现血清 MMP-9 与血管事件之间显著性剂量反应关系（线性趋势检验 P=0.37）。

剂量反应关系,血清,残疾的,结局

脑卒中预后标志物及血压和心率、脂质蓄积对脑卒中的联合效应第一部分限制立方样条分析显示血清 hsCRP 与死亡和严重残疾的复合结局、严重残疾、死亡，以及血管事件的风险存在剂量反应关系（见图 1-2）。从图中可以看出，随着血清 hsCRP 浓度的升高，死亡和严重残疾的复合结局（线性趋势检验 P<0.001）、严重残疾（线性趋势检验 P=0.002）、死亡（线性趋势检验 P<0.001）和血管事件（线性趋势检验 P=0.03）的风险也随之升高。

剂量反应关系,血清,急性缺血性脑卒中,立方样条

脑卒中预后标志物及血压和心率、脂质蓄积对脑卒中的联合效应第一部分图 1-3 显示限制立方样条分析发现相似的结果。血清 Lp-PLA2水平与急性缺血性脑卒中患者 3 个月死亡和严重残疾的复合结局（线性趋势检验 P=0.45）、严重残疾（线性趋势检验 P=0.46）、死亡（线性趋势检验 P=0.99）和血管事件（线性趋势检验 P=0.97）均不存在显著性剂量反应关系。

【参考文献】