COC暴露、ESR1基因变异与脑卒中发生风险的关系及中介效应研究

发布时间：2020-09-25 07:17

　　脑卒中是一种由环境因素和遗传因素共同作用的复杂性疾病,具有高发病率、高死亡率及高致残率等特点,严重影响人类健康,并给社会与家庭带来严重经济负担。目前脑卒中已经确定的危险因素包括高血脂、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒等。但女性还存在特有的危险因素,如复方口服避孕药(Combined oral contraceptive,COC)、妊娠等。COC是女性较为常用的避孕方式之一,因其高效、方便和可逆性而被广泛接受。自20世纪60年代上市以来,研究者发现口服避孕药也存在一系列不良反应,例如不规则出血、恶心、头痛、体重增加和静脉血栓栓塞等。脑卒中作为COC的一种严重的不良反应,一直受到研究者的关注。近年来关于COC与脑卒中发生风险的关系研究结果不尽相同,可能由于研究人群、服用剂量不同导致。COC暴露影响脑卒中发生风险的机制尚不明确。观察性研究发现COC暴露与脂代谢水平有关,口服避孕药显著增加了女性血脂水平。此外,高脂血症已明确是脑卒中的重要危险因素。因此,COC暴露可能通过影响脂代谢从而影响脑卒中的发生风险。COC由雌激素和孕激素复合而成。雌激素的生物学功能主要由雌激素受体α(Estrogen receptorα,ERα)和雌激素受体β(ERβ)介导,这两种受体分别由雌激素受体基因ESR1和ESR2编码,ESR基因变异可能会导致雌激素受体蛋白表达和功能的异常,进而影响雌激素的生物学效应,从而影响心脑血管疾病的发生。多个研究发现,ESR1基因rs2234693与脑卒中的发生风险间存在关联,但是关于中国女性人群ESR1基因多态性与脑卒中的关联尚未有报道。目的:探讨COC暴露、ESR1基因变异与脑卒中发生风险的关系,并探索脂质代谢在其中所发挥的作用,为科学指导COC安全用药和开展女性脑卒中病因学研究及预防提供科学依据。方法:第一部分采用meta分析的方法,评估COC暴露与出血性脑卒中发生风险的关联;第二部分在女性避孕药具使用队列研究的基础上,采用病例对照设计,运用Taqman探针技术对ESR1基因的5个SNP位点(rs2234693、rs4870056、rs1709183、rs6902771和rs2431260)进行分型,研究ESR1基因变异与脑卒中发生风险的关系以及COC暴露与ESR1基因间的交互作用;第三部分采用VanderWeele中介分析方法,分析脂质代谢在COC暴露与脑卒中发生风险关系间的中介作用。结果:(1)现用OC与出血性脑卒中显著相关(OR=1.39,95%CI:1.05-1.83)。另外,当OC使用者合并其他危险因素(包括吸烟、高血压、偏头痛史)时,其出血性脑卒中的发病风险会进一步增高。(2)ESR1基因rs4870056 AA基因型和rs6902771 TT基因型降低了中国女性出血性脑卒中的发生风险(OR=0.42,95%CI:0.21-0.83;OR=0.52,95%CI:0.29-0.93),COC暴露联合rs4870056 GG/GA或rs6902771 CC/CT基因型显著增加了出血性脑卒中的发生风险(OR=4.05,95%CI:1.57-10.43;OR=2.88,95%CI:1.33-6.24)。(3)ApoB在COC暴露与脑卒中发生风险中起中介作用(间接效应为1.073,95%CI:1.010-1.149,中介比例为23.89%),尤其在缺血性脑卒中的发生风险中(1.093,95%CI:1.016-1.193,中介比例为45.56%)。结论:现用OC可以轻度增加出血性脑卒中的发病风险,且COC暴露与ESR1基因rsrs4870056 GG/GA或rs6902771 CC/CT基因型的联合作用也增加了出血性脑卒中的发生风险。另外,COC暴露与脑卒中发生风险的关系中,ApoB发挥了中介作用。因此,对于服用COC的女性,应定期监测血脂水平,预防脑卒中的发生;对于携带ESR1基因rs4870056 GG/GA或rs6902771CC/CT基因型的女性或者血脂水平较高的女性,需考虑其他避孕措施,从而降低脑卒中的发生风险。
【学位单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R743.3
【部分图文】：

出血性脑卒中,风险,脑内出血,蛛网膜下腔出血

南京医科大学硕士学位论文采用 Newcastle-Ottawa 量表对文献质量进行了评价，结果显示在 15 个研究中，14 个研究评分在 7 分或以上，表明纳入文献存在偏倚的风险较低。（表 2）3.2 Meta 分析结果单个研究的风险估计值范围为 0.36 到 6.50。4 项研究显示现用 OC 增加了出血性脑卒中的发生风险，而 1 项研究显示了降低的风险，另外 10 项研究未发现现用 OC 与出血性脑卒中的发生风险的关联。采用 meta 分析合并后发现现用 OC女性患出血性脑卒中的风险是当前未使用/从未使用 OC 女性的 1.39 倍（95%CI1.05-1.83），且研究间存在显著异质性（P<0.001；I2=65.6%）。（见图 2）

风险,出血性脑卒中,脑卒中,发达国家

图 3 与现用 OC 相关的不同类型出血性脑卒中的发生风险合并 12 项研究于发达国家实施的研究显示出血性脑卒中的发生风险略微增高，但差异无统计学意义（OR=1.22；95%CI：0.90-1.67）。合并 3 项发展中国家的研究，OR 值为 2.12（95%CI：1.16-3.88），明显高于发达国家的研究。合并10 篇病例对照研究的 OR 值为 1.48（95%CI：1.21-1.82），而合并 5 篇队列研究的 OR 值为 1.10（95%CI：0.42-2.88）。另外，合并基于人群对照（OR=1.68）和基于医院对照（OR=1.73）的病例对照研究所产生的 OR 值相近。与非当前使用OC 相比，现用 OC 患出血性脑卒中的风险为 1.63（95%CI：1.35-1.98）；与从未使用 OC 相比，现用 OC、曾用 OC、过去使用 OC 的风险分别为 1.29（95%CI：0.93-1.79），1.02（95%CI：0.84-1.24），1.17（95%CI：0.94-1.47）。根据雌激素剂量进行分析，发现服用含高剂量雌激素的 OC 人群患出血性脑卒中的风险略有增加（OR=1.60；95%CI：1.12-2.27），服用含低剂量雌激素的OC 人群发生风险也增加，但差异无统计学意义（OR=1.19；95%CI：0.86-1.66）

漏斗图,对数,偏倚,两侧对称

敏感性分析结果显示，每次剔除一项研究后所得到的合并OR值并没有发生明显改变，风险变化范围为1.29到1.54，且仍具有统计学意义，表明这篇meta分析结果是稳定的。如图4所示，15项研究的漏斗图显示将各研究OR值的对数值于合并OR对数值两侧对称，提示没有明显的发表偏倚。图 4 漏斗图

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