Fahr综合征病因分析及Fahr病的外显子组测序

发布时间：2020-09-27 13:57

　　背景与目的:笼统的Fahr综合征的定义是一种以双侧对称性基底节及大脑其他部位钙化为特征的神经系统疾病,可出现各种各样的运动障碍及认知精神障碍,例如帕金森样症状、共济失调、肌张力障碍、痴呆、记忆力下降、精神错乱、情感障碍等,还可以出现癫痫、头痛等症状,也可以无症状。然而,一般来说,Fahr综合征表示有继发因素的双侧钙化,最常见的病因为甲状旁腺疾病,还可见于线粒体疾病、感染性疾病、神经系统变性疾病、先天性疾病、外伤、中毒、理疗、系统性疾病以及年龄相关性,而Fahr病指的是原发性或特发性。在临床上,Fahr综合征因具有特异头CT表现使影像诊断变得容易,但找出致病因素却颇具挑战性。Fahr病具有一定的家族遗传倾向,又常称为特发性基底节钙化(IBGC)或原发性家族性脑部钙化(PFBC),目前发现4个致病基因,SLC20A2、PDGFRB、PDGFB以及XPR1基因。至今在亚洲发现的致病基因绝大多数为SLC20A2,而PDGFRB和PDGFB基因突变在中国Fahr病人群中少见报道。本研究对来自中国东北和韩国Fahr综合征的病人进行病因学分析,并对Fahr病的患者进行基因检测,同时探讨基因型和表型的相关性。方法:我们从2家吉林大学医院和韩国首尔大学医院通过影像学筛查出符合病理性双侧基底节钙化的115个病人,确定了有继发因素的Fahr综合征患者56人和无继发因素的Fahr病患者23人(21例散发和2例家族性),因剩余患者缺乏完整的临床资料而不确定。我们会对有继发因素的Fahr综合征病人进一步分类。在Fahr病患者23人中,中国患者4人和韩国患者19人,我们对这些患者进行全外显子组测序(WES),寻找致病基因。结果:在有继发因素的Fahr综合征患者56人中,甲状旁腺疾病为44人、系统性红斑狼疮3人、一氧化碳中毒3人、线粒体疾病3人、头外伤1人、先天性疾病2人。对无继发因素的Fahr病患者23人基因检测结果,在3例韩国的散发病例中发现3个尚未报道的SLC20A2新的杂和致病突变c.730+1GT、c.1821GA(p.W607X)和c.971CA(p.S324X),以及已经报道的2个SLC20A2基因杂合很可能突变c.82GA(p.D28N)和c.1703CT(p.P568L)。另外,我们鉴定了4个不确定杂合突变,分别是SLC20A2基因的c.301TG(p.W101G)、PDGFB基因的c.211GC(p.G71R)和c.610CA(p.P204T)以及PDGFRB基因的c.2053CT(p.R685C)。结论:Fahr综合征的病因多种多样,寻找其继发因素具有挑战性,甲状旁腺功能减退是最常见的病因。我们报告了SLC20A2基因中3个新的突变位点,c.730+1GT、c.1821GA和c.971CA,这也是关于韩国首例基因证实的Fahr病的报道,这一发现扩大了SLC20A2的突变谱,并为进一步研究Fahr病引起的钙化机制提供了依据。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R743
【部分图文】：

颅内,双侧,对称性,性功能障碍

头CT显示双侧颅内对称性钙化

致病基因,作用机制,磷酸钙

第 2 章文献综述的逆转录病毒受体的基因。除上述讲述的 SLC20A2 基因R1 是编码磷酸转运蛋白的第二个 Fahr 病的相关基因。IBGC SLC20A2（编码 PiT2）表明抑制 Pi 摄取可能导致磷酸钙沉细胞外基质中，相反，与 XPR1 突变相关的蛋白抑制 Pi 输细胞内 Pi 浓度（图 2.3）。因此，XPR1 突变介导的磷酸钙在细胞内发生，这是成骨细胞在骨矿化期间的特征。调节细盐平衡中 Pi 的进出是相互依赖的。然而，目前还不知道 XPiT2 是否彼此共同调节和/或受共同因素调控。

血管生成,信号传导

生生长因子 PDGF-B，是 PDGF-Rβ的配体，可与 PDGF-Rβ 结合激活下游信号通路，参与细胞的增殖、分化、生存以及迁移（图 2.4）。图2.4 血管生成期间PDGF-B、PDGF-Rβ信号传导（PDGF-B由血管新芽前缘的内皮尖细胞合成并分泌，并通过细胞外基质保留在生长血管附近。增殖的周细胞表达PDGF-Rβ，被吸引到PDGF-B修饰的内皮细胞，并且依赖于PDGF-B用于沿着形成血管的增殖和正常迁移。自Westenberger[116]）PDGF-B/PDGF-Rβ 信号缺失可造成周细胞缺失或发育不全、血管内皮细胞增生、血管直径变大、通透性以及不稳定性增加，并影响血脑屏障的正常成熟，因此推测血脑屏障功能障碍很可能是 IBGC 疾病发生的病理基础之一[117-120]。2.4.1.4 IBGC2

【参考文献】