法舒地尔预处理减少糖尿病卒中后大鼠脑损伤

发布时间：2020-10-28 16:14

　　 目的:研究显示糖尿病经常伴随着卒中发生,并加重卒中病人脑损伤。同时,糖尿病能通过破坏脑血管进而影响卒中的发生和预后。临床上法舒地尔是作用于血管相关的一系列疾病,本研究通过慢性法舒地尔的预处理探索其对糖尿病卒中的预后影响。方法:250-300g的Sprague-Dawley大鼠随机分成非糖尿病卒中对照组、糖尿病卒中组和法舒地尔预处理组。糖尿病模型制作是利用配制好的链脲霉素(60毫克/千克)对实验动物进行单次腹腔注射,对照组注射相同剂量的枸橼酸盐缓冲液。法舒地尔预处理组在糖尿病造模后开始连续3周的腹腔注射法舒地尔(10毫克/千克),4周后所有实验组进行大脑中动脉栓塞手术,制作动物卒中模型(90分钟缺血)。处死后取全脑做冰冻组织切片,计算梗死体积、水肿体积,利用免疫荧光和免疫组化监测血脑屏障损伤,同时提取组织RNA分析炎症因子。结果:血糖浓度在15毫摩尔/升以上则证明糖尿病模型成功。法舒地尔预处理后糖尿病卒中死亡率从43.75%下降到31.25%,梗死体积从52.95%±12.7%降到45.97%±6.7%。紧密连接蛋白和IgG的渗漏均有减少(p0.05)。同时也减轻了炎症因子的表达(p0.05,p0.01)。结论:糖尿病会加重卒中实验动物的死亡率。利用Rho激酶抑制剂法舒地尔长期预处理可以减少糖尿病卒中后死亡率、脑组织梗死体积,保护血脑屏障,减少炎症因子。
【学位单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R743.3;R587.1
【部分图文】：

- 7 -图 1-2 血脑屏障结构示意图[18]Fig.1-2 Structure of blood-brain barrier紧密连接蛋白（Tinght Junction Protein，TJ）紧密连接蛋白、闭合蛋白（occludin）、接合粘连分子 JAM-A、ZO-1 及连骨架的承接蛋白等共同组成了内皮细胞上的紧密连接结构（如图 1-2）。这连接结构对于脑部生理状态的稳定维持起着至关重要的作用。1）Occludin与紧密连接结构有关的蛋白中，第一个被发现的是 Occludin，研究证明cludin 的 N 末端以及胞外结构域在影响蛋白正常功能中起着重要作用。存的 Occludin 蛋白会影响紧密连接结构，破坏应有的连接，导致 BBB 的正常改变。

图 1-3 紧密连接蛋白简化分子图[22]Fig.1-3ASimplified MolecularAtlas of tight junction外细胞模型的研究发现，Caveolin-1 具有调节 ZO-1 表达的作用，C缺失会引起趋化因子（CCL2）渗透 BBB 的能力提高。MMP 蛋白家影响 ZO-1 表达的作用，病理条件下的中枢神经系统和循环系统内大量的 MMP。所以，通过控制上述细胞来控制 MMP 的表达，从而B 完整性作用的方法是十分有意义的。症反应与 BBB经系统疾病发生过程中通常都伴随着 BBB 不同程度的损伤，如在ke）、阿尔兹海默症（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）症等疾病研究中均发现 BBB 有不同程度的损伤。但是通过现有的上述的神经系统疾病的发生导致了 BBB 的损伤，还是 BBB 的损伤经系统疾病的发生还未可知。但是，不论是局部还是整体性的炎症

图 1-4 Rho 激酶分子通路[37]Fig.1-4 Rho kinase pathway历年来的研究也表明，Rho 激酶能有效影响中枢神经（CNS）系统疾病、内皮细胞和糖尿病，相关的实验研究证明了 Rho 激酶通过影响血管内皮进而影响糖尿病和卒中的预后。表 1-1 Rho 激酶通路与糖尿病卒中Table 1-1 Rho kinase pathway in diabetic and stroke信号通路 作用位置 作用效果Rho 激酶中枢神经系统卒中脑组织的神经元伤害与 Rho 激酶有关[38]体外实验抑制 Rho 激酶活性保护缺血损伤的脑组织抑制 Rho 激酶进而抑制中性粒细胞迁移改善损伤[39]内皮细胞RhoA/ROCK 通路的改变能使糖尿病内皮发生伤害抑制 Rho 激酶改变内皮来源 NO 合酶活性[40]RhoA 与晚期糖基化终末产物共同导致内皮细胞肌动蛋白与细胞骨架重构，进而引发其高渗透性
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本文编号：2860318